仿制藥研發(fā)項目質(zhì)量過程控制培訓課件(編輯修改稿)
2025-03-08 01:27 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 是否不同？變更的理由是什么？如何控制質(zhì)量風險？? 關鍵工藝參數(shù)確定是否合理？? 放大效應是否經(jīng)過充分研究？中試風險是否可控？? 工藝開發(fā)過程是否詳細合理？? 質(zhì)控體系建立描述是否詳細合理？例： QTPP的建立Quality by Design for ANDAs: An Example for ImmediateRelease Dosage Forms項目 分析臨床 參考列表藥品 (RLD)為商品名 20 mg Acetriptan片。 RLD為無刻痕非包衣的速釋 (IR)片。需 “依現(xiàn)狀 ”吞下片劑而無任何干預。因此，擬定仿制藥也是為 無刻痕非包衣 IR片 。標簽中的最大日 劑量為 40 mg (即一日兩次，每次一片 )。藥動學 Acetriptan口服后吸收良好?；颊叩钠骄?Tmax為 。 Acetriptan的平均絕對生物利用度約 40%。與高脂肪飲食一起服用后，acetriptan的 AUC和 Cmax增加了約 8%～ 12%。 Acetriptan的末端消除半衰期約 4小時。 藥物釋放 生物藥學分類系統(tǒng) (BCS) II 類化合物，由于其低溶解度， 藥物釋放通常是速率限制過程 。因此，應 徹底評估 RLD 片劑的溶出 。使用 FDA 推薦的方法， RLD 片劑顯示出快速溶出，對介質(zhì) pH 值不敏感。理化性質(zhì) RLD 片的理化性質(zhì)概述在下表中組分 基于 RLD 標簽，專利文獻和倒序工程，下表列出了商品名 20 mg Acetriptan 片的組分。 產(chǎn)品開發(fā)目標結合原研藥或者被仿制藥的概況，簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)。 QTPP元素 目 標 合理性 說 明劑 型 片 劑 藥 學等效要求：相同 劑 型劑 型 設計 無刻痕或包衣的速 釋 片 速 釋設計 需要符合 標簽 要求給藥 途徑 口服 藥 學等效要求：相同 給藥 途徑劑 型 規(guī) 格 20mg 藥 學等效要求：相同 規(guī) 格藥動 學 速 釋 的 Tmax應 在或低于 時 內(nèi)達到；生物等效于 RLD 生物等效性要求需要確保迅速開始并有效穩(wěn) 定性 室溫下至少 24個月 貨 架期 等于或 優(yōu) 于 RLD貨 架期藥 品 質(zhì) 量屬性 物理屬性 藥 學等效要求：必 須 符合相同 藥 典或其他適用的（ 質(zhì) 量） 標 準（即特性、含量、 純 度和 質(zhì) 量）。鑒別含量含量均勻度溶出降解物殘留溶 劑水分容器密封系 統(tǒng) 容器密封系 統(tǒng) 具 備 適用于 該 制 劑 的合格條件 需要達到目 標貨 架期，并保 證 運 輸 期 間 片 劑 的完整性標簽 中的 給藥 /合并 給藥 與 RLD相似的食物影響 RLD標簽標 明高脂肪 飲 食使 AUC和 Cmax增加了 8～12%。服用 藥 品可以不考 慮 食物。給藥 的替代方法 無 RLD標簽 中未列出例：溶出方法開發(fā)? Acetriptan在整個生理 pH值范圍內(nèi)顯示出 水溶性差 (低于 mg/mL)，為BCS II類化合物。? 目標為速釋產(chǎn)品 ，因此 預期在胃內(nèi)的溶出和在小腸上部內(nèi)的吸收 ，建議使用具有低 pH 值的溶出介質(zhì)。該產(chǎn)品的開發(fā) 以 FDA 推薦的質(zhì)量控制溶出方法開始 ：900 N HCl 和 %w/v SLS 的溶出介質(zhì)，用 USP 裝置 2， 75 rpm 轉(zhuǎn)速。初始開發(fā)的處方 (批次 1～ 11)顯示出快速溶出 (30 分鐘 (min)內(nèi)溶出度不低于 NLT 90%)，與 RLD 類似。? 產(chǎn)品開發(fā)選擇的溶出方法使用了 900 N HCl和 % w/v SLS的裝備槳 (轉(zhuǎn)速 75 rpm)的溶出裝置，溫度維持在 37176。C，然后是波長為 282 nm的 UV分光光度儀。在 % w/v SLS中的溶出 對介質(zhì) pH值不敏感 。此外，該方法能檢測出通過故意改變藥物 (DS)粒度分布 (PSD)而引起的藥品的溶出變化。例：原料藥屬性風險評估原料藥的哪些性質(zhì)或物理化學特性會影響制劑的研發(fā)、生產(chǎn)或性能？原料藥屬性制劑CQAs依據(jù)粒度分布(PSD)含量 小粒
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