【文章內(nèi)容簡介】 工藝控制和 /或 GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控） 多晶性 晶形測試 關(guān)鍵 非關(guān)鍵 工藝控制 ＊ 如果工藝不進(jìn)行控制或不影響屬性，可以用 GMP控制。 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與 GMP的關(guān)聯(lián) 藥品認(rèn)證管理中心 202304 33 一、從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn) （一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定 ?并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由 GMP來控制的。 鑒別：準(zhǔn)確使用批記錄、原料、和標(biāo)簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。 ?需要關(guān)注操作的難易程度和關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍 ?關(guān)注污染和交叉污染 污染的主要來源：異物和雜質(zhì) 藥品認(rèn)證管理中心 202304 34 一、從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn) （二） HACCP方法確定檢查關(guān)鍵區(qū)域中的關(guān)鍵控制點(diǎn) ?識別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對每個單元操作進(jìn)行分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。 一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定義為關(guān)鍵工藝步驟。 ?關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定，考慮以下兩個方面 單元操作中的風(fēng)險是否存在控制措施； 為了預(yù)防、抑制或減少對產(chǎn)品的危害以及對患者的風(fēng)險，單元操作的控制措施是否必須的 藥品認(rèn)證管理中心 202304 35 二、原料藥的 工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn) （一）原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn) ?往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和 /或生物變化過程 ?具有較為復(fù)雜的中間控制過程 ?生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程 ?不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同 ?同一反應(yīng)設(shè)備有時會于不同的反應(yīng) ?自動化程度越來越高，自動化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多 ?有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了 ?污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設(shè)備中 藥品認(rèn)證管理中心 202304 起始原料或中間體 合成反應(yīng) 過濾 萃取、分層 溶劑、試劑或催化劑 脫色 一般生產(chǎn)區(qū) D級潔凈區(qū) 過濾 水解、分層 脫色 過濾 結(jié)晶 離心 過篩 干燥 包裝 堿液 鹽酸 精制用溶劑 冷純化水 冷鹽水 母液 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 圖 64 典型的合成工藝路線 化學(xué)原料藥的典型工藝流程 藥品認(rèn)證管理中心 202304 37 三、中間控制和取樣 （一） 必要的 中間控制 ?中間控制數(shù)據(jù)有助于對工藝過程進(jìn)行監(jiān)控 ?pH控制、反應(yīng)終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查 ?應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 38 三、中間控制和取樣 （一） 必要的 中間控制 ?有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 39 三、中間控制和取樣 （二）取樣 ?有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。 ?應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。 ?取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進(jìn)行控制，且在不使用時，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎Υ嬉员苊馕廴尽? ?在取樣過程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險降到最低。 當(dāng)對 API中間產(chǎn)品取樣時，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。至少在取樣點(diǎn)的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)行很好的維護(hù)，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 40 三、中間控制和取樣 （二）取樣 ?取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險因素如下： –物料的關(guān)鍵程度（與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)） –包裝控制 –歷史數(shù)據(jù) –均勻性 ?不同性質(zhì)物料的取樣 固體 漿體 均勻的液體 托盤干燥產(chǎn)品 藥品認(rèn)證管理中心 202304 41 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義） ?將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。 ?將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 42 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求） ?擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ?不得將不合格批次與其它合格批次混合。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 43 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求） ?物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。 ?混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 ?混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 44 四、混合 （二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形 ?將數(shù)個小批次混合以增加批量； ?將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 45 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （一） 返工和重新加工 ? 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。 ? 多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。 ? 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。 ? 經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 46 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （二）物料和溶劑的回收 ? 回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測，確保回收的溶劑符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。 ? 未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。