質(zhì)量源于設(shè)計在重大醫(yī)藥品中工藝優(yōu)化中的應(yīng)用培訓(xùn)(編輯修改稿)
2025-02-09 02:49 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 OOONC A S : 1 4 1 6 2 5 9 3 6抗心律失常藥物決奈達隆 19 原料藥工藝研發(fā)與控制 qq技術(shù)交流群： 430035079 原專利路線： 20 基因毒性雜質(zhì) 原料藥工藝研發(fā)與控制 qq技術(shù)交流群： 430035079 原工藝路線缺陷 1 2 3 4 使用大量三苯基磷具有毒性，需嚴(yán)格控制產(chǎn)品中 有毒試劑殘留 量，增加質(zhì)控難度 使用金屬催化劑 PtO2，價格昂貴，且產(chǎn)品中需控制 金屬 pt殘留 中間體 6為國外文獻報道的基因毒性物質(zhì) ，具有誘變性和致癌風(fēng)險 反應(yīng)路線較長，收率低，產(chǎn)品中 有關(guān)物質(zhì)含量超標(biāo) 增加終產(chǎn)品質(zhì)量控制難度，不易獲得合格產(chǎn)品 21 原料藥工藝研發(fā)與控制 qq技術(shù)交流群： 430035079 新老路線合成工藝對比 22 原料藥工藝研發(fā)與控制 qq技術(shù)交流群： 430035079 新工藝路線的優(yōu)點 ? 避免使用三苯基磷，不 會造成污染環(huán)境。 ? 避免昂貴金屬催化劑 PtO2的使用和高壓氫化操作。 ? 不產(chǎn)生致癌中間體 6 ? 反應(yīng)溫和，操作簡便 ? 總收率較文獻收率大幅度提高， 主要原料及試劑成本僅為原路線的 20%。 ? 使用大量有毒的三苯基磷。 ? 使用貴金屬催化劑 PtO2，并采用高壓氫化操作。 ? 中間體屬基因毒性雜質(zhì)，具有誘變性，有致癌風(fēng)險。 ? 反應(yīng)路線較長，收率低，難以制備高純度產(chǎn)物。 原工藝路線的缺陷 制備新工藝的優(yōu)點 23 原料藥工藝研發(fā)與控制 qq技術(shù)交流群： 430035079 新工藝路線 24 總收率約 28%（以化合物 9計） 純度大于 %，單一雜質(zhì)小于 %。 原料藥工藝研發(fā)與控制 qq技術(shù)交流群： 430035079 已的申請中國專利 5項 中間體新化合物專利 2正丁基 3(4取代丙氧基苯甲?；?)5取代氨基苯并呋喃及其應(yīng)用。 新合成工藝專利 ? 2正丁基 3(4(3二正丁基氨基丙氧基 )苯甲?；?)5氨基苯并呋喃的制備。 ? 2正丁基 3(4(3二正丁基氨基丙氧基 )苯甲酰基 )5取代氨基苯并呋喃的制備。 ? 2正丁基 3(4取代丙氧基苯甲?；?)5取代氨基苯并呋喃的制備方法。 ? 2正丁基 3(4(3二正丁基氨基丙氧基 )苯甲?；?)5烷?；被讲⑦秽闹苽浞椒?。 25 原料藥工藝研發(fā)與控制 qq技術(shù)交流群： 430035079 抗抑郁藥 鹽酸維拉佐酮 ? 英文名： Vilazodone 商品名： VIIBRYD ? 化學(xué)結(jié)構(gòu)： CAS: 163521082 ? 原研公司： Merck KGaA ? 開發(fā)公司： Forest Lab ? 適應(yīng)癥：成人抑郁癥 Major depressive disorder ? 活性成分：維拉佐酮鹽酸鹽 晶型 4 ? 作用機制： 5HT1A受體部分激動劑， 5HT 再攝取抑制劑 ? 規(guī)格用量： 40mg/片，服用時逐漸上升到 40mg每日，10mg每日一周， 20mg每日一周，最后上升至 40mg每日。 ? 參考價格： ＄ /片， 90片 /瓶。 26 文獻報道合成路線 J. Med. Chem, 2023, 47(19):46844692 總收率 % 柱層析 27 原料藥工藝研發(fā)與控制 qq技術(shù)交流群： 430035079 原工藝路線缺陷 1 2 3 4 易燃催化劑異丁基氯化鋁 的使用 使用 易分解還原劑紅鋁 ，并采用 低溫操作 。 使用 昂貴的碘代吡啶鹽催化劑 反應(yīng)路線較長，使用 柱層析純化 ，收率低，產(chǎn)品中 有關(guān)物質(zhì)含量超標(biāo) 增加終產(chǎn)品質(zhì)量控制難度，不易獲得合格產(chǎn)品 28 29 新老路線合成工藝對比 原料藥工藝研發(fā)與控制 qq技術(shù)交流群： 430035079 新工藝路線的優(yōu)點 ? 避免使用易燃催化劑，改用便宜的三氯化鋁 ? 避免易分解還原劑紅鋁的使用，改用硼氫化鈉 ?反應(yīng)溫和，操作簡便 ? 總收率較文獻收率大幅度提高， 主要原料及試劑成本僅為原路線的 40%。 ?易燃催化劑異丁基氯化鋁的使用 ? 使用昂貴還原劑紅鋁，并采用低溫操作。 ?反應(yīng)路線較長，收率低（ %），難以制備高純度產(chǎn)物。 原工藝路線存在缺陷 制備新工藝的優(yōu)點 30 鹽酸維拉佐酮綠色合成新工藝 總收率約 15%（以化合物 1計，文獻收率 %） 純度大于 %，單一雜質(zhì)小于 %。 31 原
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