【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 cm2 ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 25cm2 ? 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。 ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 100 cfu / ml ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 100ml 34 回收因子（ RF) ? 通過(guò)應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對(duì)于活性成 分和清潔劑污染水平的評(píng)估，即可確定污染物數(shù)量。 ? 依據(jù)被檢測(cè)的成分、表面（材料、粗糙程度 )的類型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留量。 ? 回收因子的計(jì)算是污染物（活性成分）的實(shí)際量除以污染物回收量（ RF總是 大于 或 等 于 1!). 實(shí)際使用的活性成分的量 RF = ——————————————— 分析測(cè)量出的活性成分的量 驗(yàn)證總計(jì)劃 ?目的 ?組織和責(zé)任 ?定義和名詞解釋 技術(shù)接收 關(guān)鍵參數(shù) 校準(zhǔn) GMP 確認(rèn) 工藝驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案 驗(yàn)證 /確認(rèn)報(bào)告 最壞條件 計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證 35 ? 方案和報(bào)告 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案 驗(yàn)證 /確認(rèn)報(bào)告 驗(yàn)證 /確認(rèn)清單的更新 ? 變更控制 驗(yàn)證總計(jì)劃的變更 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案的變更 工藝的變更 ? 工廠信息 概況 主要設(shè)計(jì)原則 建筑 ? 控制文件清單 SOP 清單 BAG 方針和指南清單 ? 技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單 ? 工藝和過(guò)程必要性清單 ? 分析方法和確認(rèn)必要性清單 ? 清潔驗(yàn)證測(cè)試方法的驗(yàn)證清單 ? 計(jì)算機(jī) /IT系統(tǒng)的清單 ? 產(chǎn)品信息清單 ? 附錄 工藝的再驗(yàn)證 進(jìn)行再驗(yàn)證是為了維持或恢復(fù)工藝驗(yàn)證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證 ? 技術(shù)變更 ? 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。 ? 有關(guān)工藝設(shè)備變更 ? 引進(jìn)新設(shè)備 ? 分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更 ? 影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更 ? 重復(fù)出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題，導(dǎo)致對(duì)驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)的懷疑 ? 周期性再驗(yàn)證 下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗(yàn)證 ? 技術(shù)無(wú)變更 ? 工藝無(wú)變更 ? 影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無(wú)變更 ? 無(wú)重復(fù)產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題 至少每 5年對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，并有文件記錄！ 36 房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（ 1） ?房間 ? 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量 ? 長(zhǎng)期關(guān)閉 ? 根據(jù)分析測(cè)試結(jié)果，對(duì)驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)有疑問(wèn) ? 應(yīng)定期進(jìn)行潔凈室驗(yàn)證，具體如下： 潔凈區(qū)級(jí)別 再驗(yàn)證間隔 D 每 3年 E 每 5年 日常監(jiān)測(cè)結(jié)果的年度回顧報(bào)告可視為再驗(yàn)證。如果要求附加測(cè)試如氣流和層流監(jiān)測(cè)，單獨(dú)的年度回顧不能滿足要求，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 ? 如房間引入新設(shè)備，可能需要再驗(yàn)證 37 房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（ 2） ?壓縮空氣 ? 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修時(shí)會(huì)對(duì)制備或分配的物料的質(zhì)量有影響 ? 根據(jù)測(cè)試結(jié)果，對(duì)驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)有疑問(wèn) ?再驗(yàn)證周期如下： o 供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料與產(chǎn)品有接觸或供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面 ——每 5年進(jìn)行一次再驗(yàn)證 o 如果日常監(jiān)測(cè)結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗(yàn)證 o 其他供應(yīng)和處理系統(tǒng) ——無(wú)要求 38 ?純化水系統(tǒng) ? 當(dāng)技術(shù)變更對(duì)關(guān)鍵參數(shù)有影響 ? 系統(tǒng)維修時(shí)對(duì)系統(tǒng)功能有影響可以說(shuō)對(duì)水的質(zhì)量有影響 ? 使用的工藝或原料變更時(shí)對(duì)水的質(zhì)量有影響 ? 因有質(zhì)量問(wèn)題的出現(xiàn)或趨勢(shì)對(duì)驗(yàn)證的狀態(tài)表示懷疑 ? 固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證周期為 3年 房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（ 3） ?生產(chǎn)設(shè)備 每 3年至 5年 ?實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備 ?周期性校準(zhǔn)及儀器功能測(cè)試：每 1～ 12月 ?濕熱、干熱滅菌鍋：每年 ?其他儀器、設(shè)備：每 5年 39 環(huán)境監(jiān)測(cè) 符合以下規(guī)定 : 40 ? 中國(guó) GMP (1998) 及其附錄 ? 萬(wàn)全總部 GMP政策文件 ? 萬(wàn)全總部 GMP指導(dǎo)文件 ? 工廠內(nèi)部的 SOPs 監(jiān)測(cè) 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 1） ?確定環(huán)境達(dá)到指定的標(biāo)準(zhǔn) ?檢測(cè)出環(huán)境的變化情況 ?當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時(shí) ,確保及時(shí)采取適當(dāng)措施以阻止或改變 ?監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，對(duì)期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進(jìn)行追蹤及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 41 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 2） 中國(guó) GMP (1998) 第 3章 , 第 15款和附錄 : ?潔凈室 (區(qū) )內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng) 定期監(jiān)測(cè) ，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。 中國(guó) GMP (1998) 第 3章 , 第 26款 : ?倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲(chǔ)存要求并 定期監(jiān)測(cè) 。 42 GMP要求 : 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 3） 中國(guó) GMP 1998 第 3章 : 廠房與設(shè)施 43 廠房 : 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間 ) 設(shè)施 : 設(shè)計(jì)和安裝防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施 充足的照明 空氣凈化 壓差 溫度和濕度 水池和地漏 人員及物料出入 防塵和捕塵設(shè)施 與產(chǎn)品直接接觸的空氣 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)保持清潔和干燥 稱量室和配料室 檢驗(yàn)室和留樣室 儀器專用室 特殊要求 潔凈區(qū)的要求 一般要求 在萬(wàn)特藥廠監(jiān)測(cè)什么 ? 生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F) 庫(kù)房 微生物實(shí)驗(yàn)室 取樣間 試劑庫(kù) 純化水系統(tǒng) 自來(lái)水 壓縮空氣系統(tǒng) 人員 44 壓差 溫度 相對(duì)濕度 塵埃粒子 微生物 (空氣 , 表面 , 壓縮空氣 , 水池 地漏 ) 物理化學(xué)檢測(cè) 層流裝置 – 風(fēng)速 體檢 (SOP2003, ) 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit）（ 1） 定義 : ? 低于行動(dòng)限度 ? 表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差 45 低于報(bào)警限度：不必采取其它措施 高于報(bào)警限度：重復(fù)取樣 連續(xù) 3次高于：按超出行動(dòng)限度處理 當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí) : ? 立即 報(bào)告相關(guān)部門經(jīng)理 ? 5個(gè)工作日內(nèi)重新取樣 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ 2） A. 為新系統(tǒng)或沒(méi)有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報(bào)警限度 B. 根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計(jì)算報(bào)警限度 46 060Action level Alert level (5%results≥) 100 B 050100Action level Alert level (50%action level) A 10 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ 3） 計(jì)算方法 : ? CCE 空氣檢測(cè) : 6個(gè)采樣點(diǎn) , 檢測(cè)頻率：每季度 ? 兩年檢測(cè)數(shù)據(jù) : 48個(gè) 48 * 5% = 趨大取整 3 第 3高的檢測(cè)結(jié)果 47 序號(hào) 1 2 3 4 … 44 45 46 47 48 結(jié)果 (菌落數(shù) /皿 ) 25 24 19 18 … 10 10 5 0 0 報(bào)警限度 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ 4） 限制條件 : 48 避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過(guò)寬的報(bào)警限度 防止不能起到報(bào)警應(yīng)有的作用 避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過(guò)嚴(yán)的報(bào)警限度 防止不必要的過(guò)早報(bào)警 不得低于行動(dòng)限度的 10% 不得高于行動(dòng)限度的 50% 不包括以下情況 : 超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、不可計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)、驗(yàn)證初級(jí)階段的數(shù)據(jù) 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ 5） 文件記錄 : 49