新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)的基本途徑和方法先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)(ppt111頁(yè))(編輯修改稿)
2025-01-21 21:14 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 4. 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 5. 藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物 6. 組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物 7. 基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物 8. 反義核苷酸 9. 幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物 聯(lián)苯雙酯 ?Bifendate ?我國(guó)創(chuàng)制的肝炎治療的降酶藥物 O OOOOOOOOO發(fā)現(xiàn) ?現(xiàn)代藥學(xué)方法 ?研究中藥五味子的基礎(chǔ)上得到 ?治療肝炎的藥物 工程院士 五味子 五味子蜜丸和粉劑 ?中醫(yī)常用的滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥 ?在 20世紀(jì) 70年代初，發(fā)現(xiàn) ?五味子蜜丸和粉劑 ?有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ SGPT）的作用 ?能改善患者的癥狀 “ 五仁醇 ” ?水煎劑無(wú)效 ?果仁的酒精提取物有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用，其他部分均無(wú)效 ?“ 五仁醇 ”片劑上市 ?五味子仁的乙醇提取物制成 ?用于臨床治療慢性肝炎 ?確有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用 尋找五味子的有效成分 ?五味子乙醇提取物中分離到 七種單體成分 ?均為 木脂素類(lèi)似物 OOOOOO甲素 OOOOOO乙素 OOOOOO丙 素 OOOOOOO H醇甲 五味子的有效成分 ?五味子甲素?zé)o效 ?其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙轉(zhuǎn)氨酶降低 ?五味子乙素 含量最高 OOOOO O有效成分 先導(dǎo)化合物 ?7例慢性肝炎的試驗(yàn)，療效較好 ?為開(kāi)發(fā)合成新的抗肝炎藥物提供了先導(dǎo)化合物 OOOOO O五味子丙素 ?在七種單體中， 五味子丙素 為新分離出的單體，有較好的降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用 ?含量?jī)H占 % OOOOOO五味子丙素的全合成 ?為確證其化學(xué)結(jié)構(gòu) ?確證了五味子丙素的結(jié)構(gòu)為五味子丙素 α體 ?不是最初認(rèn)定的結(jié)構(gòu) ?后命名為五味子丙素 γ 體的結(jié)構(gòu) ?進(jìn)行藥理研究 OOOOO OOOOOOOOOOOOO五 味 子 乙 素 五 味 子 丙 素 ? ?體 五 味 子 丙 素 ??體初步的藥理研究 ?五味子丙素的 全合成難度大 ， 不能提供樣品作藥理研究 （ 10步 ） ?把全合成中得到的 中間體和類(lèi)似物 共 31個(gè) ， 進(jìn)行初步的藥理研究 OOOOOO藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物 OOOOC H 3 OC H 3 O五 味 子 丙 素 S c h i z a n d r i n e COC H 3 OC H 3 OOOOC O O C H 3C O O C H 3OOC H 3 OC H 3 OOOC O O C H3C O O C H3O C H3O C H3OOOO聯(lián) 苯 雙 酯 B i f e n d a t eγ體 α體 次甲二氧基與降酶作用有關(guān) ?有 16個(gè)化合物表現(xiàn)出肯定的降酶活性 ?苯環(huán)上有 次甲二氧基 的有效物質(zhì)占 15個(gè) OOOOOO進(jìn)一步的研究 ?選擇五味子丙素 γ 體的中間體 聯(lián)苯雙酯 及二苯乙烯作了進(jìn)一步的研究 ?通過(guò)臨床比較， 放棄了二苯乙烯 O OOOOOOOOO 得到新藥 ?聯(lián)苯雙酯 ，發(fā)展為 保肝藥物 ?化學(xué)結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單，合成易，利于生產(chǎn)，幾無(wú)毒性 ?盡管生物活性不是最高 ?于八十年代初在我國(guó)上市，供臨床使用 O OOOOOOOOO研究開(kāi)發(fā)歷程 1970 1975 1980 1985 1990 1995 載入中國(guó)藥典 開(kāi)始研究五味子 臨床試用 合成聯(lián)苯雙酯并發(fā)現(xiàn)該化合物的保肝作用 研制滴丸成功 上市 Lead discovery 1. 天然生物活性物質(zhì) 2. 以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 3. 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物 4. 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 5. 藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物 6. 組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物 7. 基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物 8. 反義核苷酸 9. 幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物 組合化學(xué)（ Combinatorial chemistry） 的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物 ?在上世紀(jì)八十年代初，科學(xué)家提出一種新藥研究的新思路，即對(duì)含有數(shù)十萬(wàn)乃至數(shù)百萬(wàn)個(gè)化合物的化學(xué)品庫(kù)進(jìn)行同步的合成和篩選，這一方法現(xiàn)叫做 組合化學(xué)(Combinational Chemistry)。 ?組合化學(xué)化合物庫(kù)的構(gòu)建是將一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、單糖等通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物分子。 組合化學(xué) （ Combinatorial Chemistry） 傳統(tǒng)化學(xué)合成 … 組合化學(xué)合成 … 苯并二氮卓類(lèi)化合物組合化學(xué)合成 ON H2R1R2OOH N OF m o cNHFOR3ON HR1R2OOH N ONHF m o cR3OHNR1R2OOH N ONOR3NR1R2OOH N ONOR3L i NOB nT H FR4X 7 8 ℃R4T F A H2O M e2SNR1R2O HNOR3R4Lead discovery 1. 天然生物活性物質(zhì) 2. 以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 3. 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物 4. 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 5. 藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物 6. 組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物 7. 基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物 8. 反義核苷酸 9. 幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物 基于生物大分子結(jié)構(gòu) 和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物 ? 合理藥物設(shè)計(jì) （ Rational drug design） 合理藥物設(shè)計(jì) 是依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶 、 受體 、 離子通道 、 核酸等潛在的藥物作用 靶點(diǎn) ，再參考其 內(nèi)源性配基或天然底物 的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)量體裁衣的設(shè)計(jì)藥物分子 ， 以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥 ， 這樣設(shè)計(jì)出來(lái)的藥物往往具有活性強(qiáng) 、選擇性高和副作用小等特點(diǎn) 。 ?Structurebased drug design ?Mechanismbased drug design Structurebased drug design ?了解生物大分子 （ 受體 ） 的三維結(jié)構(gòu) ， 特別是與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu) ， 是前提 ?大分子與小分子的結(jié)合模式是基礎(chǔ) ?多種方法并用 ? 數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋 ? 分子碎片連接 ? 從頭構(gòu)建 Mechanismbased drug design ?GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑－氨己烯酸（ Vigabatrin） ?蛋白酶的過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物抑制劑 GABA aminotransferase inhibitor Vigabatrin（ 氨己烯酸，抗癲癇藥） ?γ氨基丁酸 (GABA)是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要抑制性遞質(zhì) 。 GABA的降解主要由 GABA轉(zhuǎn)氨酶 (GABAT)催化 ， 脫氨基生成 琥珀酸半醛 ， 再經(jīng) 琥珀酸半醛脫氫酶 (SSADH)催化生成 琥珀酸 ，
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