【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 1butanol hydrochloride) ? Ethambutol hydrochloride的作用機(jī)理雖未完全闡明，但普遍可接受的說法為 Ethambutol hydrochloride影響分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，分枝桿菌屬是唯一由阿拉伯呋喃糖和半乳糖 (arabi ? nofuranose and galactose, AG)組成外封的細(xì)胞壁，半乳糖被共價(jià)鍵結(jié)合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(Lipoarabinomannan， LAM)的構(gòu)架中， Ethambutol hydrochloride抑制阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶（ Arabinosyl transferase），阿拉伯糖轉(zhuǎn)移酶的作用為催化 D阿拉伯呋喃糖聚合形成 AG（圖 196） , Ethambutol hydrochloride模擬前體 β D阿拉伯呋喃糖基 1單磷?；锂愇於┐迹?βDarabinofuranosyl1monophosphoryldecaprenol），導(dǎo)致 AG和 LAM的合成受阻。 Ethambutol hydrochloride的耐藥性的機(jī)制是由于被 embAB基因調(diào)控的阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶的過渡度表達(dá)所引起。 乙胺丁醇作用機(jī)理 乙 胺 丁 醇作 用 部 位L A MA G7HO HO HHOOPO HOH OH C H 3 O阿 拉 伯 糖 基 轉(zhuǎn) 移 酶? D a r a b i n o f u r a n o s y l 1 m o n o p h o s p h o r y l d e c a p r e n o l? 運(yùn)用隨機(jī)篩選方法，得到抗結(jié)核藥鹽酸乙胺丁醇 (Ethambutol hydrochloride)，其分子中含兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳，有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體 12倍，為左旋體的 200~500倍，藥用為右旋體。對(duì)Ethambutol hydrochloride進(jìn)行優(yōu)化，但未能得到活性更好的衍生物。 其他抗結(jié)核藥物 ? 對(duì)氨基水楊酸類 ： ? 1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于 1946年發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的 Sodium Aminosalicylate，曾在臨床上被廣泛使用，但由于結(jié)核桿菌的耐藥性和較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等，降低了其應(yīng)用價(jià)值 , 已被乙胺丁醇 ,利福平取代 , 目前僅作為二線抗結(jié)核藥使用。當(dāng) Paraaminosalicylic Acid與另一抗結(jié)核藥物 Isoniazid共服時(shí)，能減少 Isoniazid乙?；?，這樣增加 Isoniazid在血漿中的水平，對(duì)于乙?；俣瓤斓牟∪?，這種作用具有實(shí)用價(jià)值?；诖它c(diǎn)將 (Paraaminosalicylic Acid與 Isoniazid制成復(fù)合物。即為帕司煙肼 (Pasiniazid)。 C O O N aO HH 2 NC O O HO HH 2 NNC O N H N H 2Sodium Aminosalicylate ? 吡嗪酰胺 (Pyrazinamide)為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，作為煙酰胺的抗代謝物，干擾 NAD的合成 NN C O N H 2 NC O N H 2 NN C O N H C ( C H 3 ) 3C l NN C O N H C ( C H 3 ) 2 ( C H 2 ) 7 C H 3C l P y r a zi n a m i d e 煙酰胺 N 特丁基 5 氯 吡嗪酰胺 N 2 ( 2 ’ 甲基葵基 ) 5 氯 吡嗪酰 ? 具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放；具有一定的親脂性以確保穿透結(jié)核菌的細(xì)胞；具有在作用部位易水解，而在其他部位作為前體藥物不易被水解的敏感性。 ? 基于 Pyrazinamide在 pH值 結(jié)核活性， Pyrazinamide被認(rèn)為本身可能為藥物的活性形式或?yàn)椴糠智绑w藥物，敏感的生物體可產(chǎn)生吡嗪酰胺酶水解吡嗪酰胺成為吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周邊環(huán)境的 pH值，使結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)。 ? 喹諾酮抗結(jié)核藥物 ? 抗結(jié)核活性的喹諾酮類藥物具有以下結(jié)構(gòu)特征； ? ① C1位環(huán)丙基取代，若進(jìn)一步增加親脂性其抗結(jié)核活性降低。 ? ② C C8位的氟原子取代， C8位也可為甲氧基取代。 ? ③ C7位為雜環(huán)取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。 ? 莫西沙星 (Moxifloxacin)、司氟沙星 (Sparfloxacin)及Ciprofloxacin和 Ofloxacin。 NC O O HFOFR 7R 7 = N HNR 39。 3R 39。 5R 39。 3 = C H 3 . R 39。 5 = HR 39。 3 = R 39。 5 = C H 3R 7 = NNR 1R 2R 1 = C H 3 . R 2 = HR 1 = R 2 = C H 3? 乙硫煙胺 (Ethionamide)為二線抗結(jié)核藥物，二線抗結(jié)核藥物一般在耐受性和副作用的發(fā)生率方面高于一線藥物。 Ethionamide為異煙酰胺的類似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺(Prothionamide),兩者對(duì)結(jié)核桿菌都具有較好的活性。 Ethionamide的作用機(jī)理與 Isoniazid類似，被認(rèn)為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶 過氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。 ? Ethionamide可與 Isoniazid及其衍生物合用，減少其耐藥性。 NS N H 2C H 3NS N H 2C H 3二、抗結(jié)核抗生素 ? 抗結(jié)核抗生素主要有 ? 氨基糖苷類的鏈霉素 (Streptomycin)和卡那霉素 (Kanamycin)； ? 大環(huán)內(nèi)酰胺類的利福平 (Rifamycin)及半合成的利福噴丁 (Rifapentine)等； ? 其他類抗生素的環(huán)絲氨酸 (Cycloserin)和紫霉素 (Viomycin)及卷曲 (卷須 )霉素(Capreomycin)等。 1. 氨基糖苷類抗生素 OH OH OH ON H C H3OOH OO H CC H3OH OH OO HH NH2NN HN HH2NN HN 甲 基 葡 萄 糖鏈 霉 糖鏈 霉 胍鏈 霉 雙 糖 胺Streptomycin作用機(jī)理 ? Streptomycin可抑制蛋白質(zhì)的合成，但其讀錯(cuò) mRNA模版和膜損傷也于其抗結(jié)核作用共存，Streptomycin可通過彌散方式跨過結(jié)核桿菌的外層，最終通過電性依賴過程穿透胞質(zhì)膜。雖然，Streptomycin的耐藥作用機(jī)理被認(rèn)為是誘使基因密碼讀錯(cuò)，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)耐鏈霉素菌具有兩點(diǎn)明顯的變化； 43位和 88位的賴氨酸被精氨酸和蘇氨酸取代； 2 在rRNAde524~526區(qū)的 GCC堿和在 rRNAde504~507區(qū)的 CGG堿的分子內(nèi)堿對(duì)衍生 16SrRNA的偽節(jié)(pseudoknot)構(gòu)象不穩(wěn)定。 S12蛋白是保持 16rRNA功能的偽節(jié)穩(wěn)定化。已經(jīng)正實(shí) Streptomycin干擾16S蛋白和 16SrRNA兩者中的之一或兩者正常功能。 ? 所有的氨基糖苷類抗生素具有類似的藥效和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及毒性，只有 Streptomycin和極少量的卡那霉素具有抗結(jié)核活性，這表示其結(jié)構(gòu)修飾范圍極小， ? 至今還未發(fā)現(xiàn) Streptomycin在人體內(nèi)的代謝物，其代謝主要涉及耐藥性的代謝。 Streptomycin的耐藥性與其腺苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶失活有關(guān)，腺苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶均可對(duì) N甲基葡萄糖胺部分的 3羥基腺苷化或磷酸化。 OH OH OH ON H C H3OOH OO H CC H3OH OH OO HH NH2NN HN HH2NN HOOH OH ON H C H3OOH OO H CC H3OH OH OO HH NH2NN HN HH2NN HPH O OOOOH OH ON H C H3OOH OO H CC H3OH OH OO HH NH2NN HN HH2NN HpO HH OOHHO HHO HHNONNNN H2腺 苷 轉(zhuǎn) 移 酶磷 酸 轉(zhuǎn) 移 酶對(duì)鏈酶糖部分結(jié)構(gòu)修飾 ? 將醛基還原為羥基得到雙氫鏈霉素(Dihydrostreptomycin)，其抗結(jié)核活性與鏈霉素相似，但耳聾的毒性則非常大。 ? 將醛基氧化為羧基或轉(zhuǎn)換為烯夫堿衍生物，都為失活衍生物， ? 將鏈酶糖的甲基氧化為甲烯醇羥基，雖為活性物但與 Streptomycin比較無優(yōu)點(diǎn)可言。 ? 對(duì)葡萄糖胺部分的胺甲基進(jìn)行修飾，無論是去甲基還是用大的烴基取代甲基都降低其活性， ? 將鏈酶胍部分的胍基從分子中移去或進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾都降低抗結(jié)核活性。 2. 大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素 ? 大環(huán)內(nèi)酰胺類為由鏈絲菌 (Streptomyces ? mediterranei)發(fā)酵產(chǎn)生的一類抗生素，其中研究較多的為 Rifamycin B， O， S， SV和 X。 ? 化學(xué)結(jié)構(gòu)為 27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，環(huán)內(nèi)含一個(gè)萘核構(gòu)成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)。它們均為堿性，性質(zhì)不穩(wěn)定。 R i f a p e n t i n e R = O H R 1 = C H = N N N R = O H R 1 = N N C H 2 C H ( C H 3 ) 2R i f a m d i nR i f a m i d e R = O C H 2 C O N ( C 2 H 5 ) 2 R 1 = HR i f a m p i n R = O H R 1 = C H = N N N C H 3R i f a m y c i n s B R = O C H 2 C O O H R 1 = HR i f a m y c i n s S V R = O H R 1 = H N HOC H 3O HC H 3OOOC H 3RR 1O HO HH OH 3 COC H 3OH 3 CH 3 C OC H 3C H 3142 52 3 2 1Rifamycins進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造 ? RifamycinsSV與 1甲基 4氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平 (Rifampin)，其抗結(jié)核活性比 Rifamycins高 32倍，但其耐藥性出現(xiàn)較快。 ? 利福定為 Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被異丁基取代的衍生物，其的抗菌譜與 Rifampin相似，對(duì)結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌有良好的抗菌活性。當(dāng)其用量?jī)H為Rifampin的 1/3時(shí)，可獲得近似于或高于 Rifampin的療效，而且與 Rifampin相比口服吸收好，毒性低。Rifapentine為 Rifampin哌嗪環(huán)上的甲基被環(huán)戊基取代的衍生物，抗菌譜與 Rifampin相似，但其抗結(jié)核桿菌作用比 Rifampin強(qiáng) 210倍。 （ 1）作用機(jī)制 ? 利福霉素類抗生素能與分支桿菌的依賴 (于 )DNA的 RNA聚合酶 (DNAdependent RNA polymerase, DDRP)的 β亞單位結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，阻斷RNA合成中的鏈起始 ,導(dǎo)致 RNA合成的抑制。，利福霉素萘核 ππ鍵合到 DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。 DDRP是一個(gè)含有兩個(gè)鋅原子的金屬酶。利福霉素 C1和 C8上氧原子與酶分子中鋅原子螯合，增加了利福霉素對(duì) DDRP的結(jié)合力，在利福霉素分子中的 C21和 C23上的氧和 DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵，也增加了利福霉素對(duì) DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了 RNA合成的抑制。細(xì)菌對(duì)此類抗生素可迅速產(chǎn)生耐藥性， RNA多聚酶 β亞單位 rpoB基因發(fā)生突變后，利福霉素不能與 RNA聚合酶結(jié)合，是產(chǎn)生耐藥性的原因。 （ 2）構(gòu)效關(guān)系 ? 1. 在 Rifamycins的 1， 8， 21和 23位應(yīng)存在游離羥基。 ? 2. 這些游離羥基在一個(gè)平面上，并且對(duì)與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用（參見作用機(jī)制部分）。 ? 3. Rifamycins