【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 集》對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的指導(dǎo)意義 納入《處方集》的藥品將利于良序競(jìng)爭(zhēng)，節(jié)制市場(chǎng)混亂。 成為《處方集》的首選、次選和備選方案的藥品將利于企業(yè)的營(yíng)銷(xiāo)。 《處方集》的藥品將利于企業(yè)監(jiān)控藥品的毒性、副作用、不良反應(yīng)等，為安全發(fā)展提供屏障。避免災(zāi)難性打擊。 37 解讀《中國(guó)國(guó)家處方集》 38 解讀《中國(guó)國(guó)家處方集》 39 安全有效的藥物治療方案 1血栓的概述 血栓 (Thrombus)即血液在血管中所形成的血塊，是血液流動(dòng)中發(fā)生凝聚所成，類(lèi)似栓子阻塞血管，包括心梗、 腦、肺、外周、深靜脈栓塞等 。 組成血栓的成分有： ① 血小板； ② 纖維蛋白； ③ 紅細(xì)胞等，通過(guò)血小板的黏附作用把大量的纖維蛋白、紅細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)在一起而形成聚合體。 其中血小板起關(guān)鍵凝集作用，而起填充物支撐骨架作用的則是紅細(xì)胞和纖維蛋白。 與普通血塊相比，血栓在排列和密集程度上有著不同：①血小板、紅細(xì)胞、纖維蛋白體呈非均勻分布；②網(wǎng)狀體十分密集；③由血栓密集的非同一結(jié)構(gòu)組成；④血栓在體內(nèi)形成 。 40 安全有效的藥物治療方案 促進(jìn)血栓形成的直接因素，歸納為血管壁改變 (動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊 )、血流變、血液性質(zhì)改變等 3個(gè)方面。 具體原因： ①血管壁損傷的程度和范圍；②血小板數(shù)量和聚集力；③凝血因子亢進(jìn)，血漿纖維蛋白原濃度增高；④紅細(xì)胞數(shù)量增加；⑤紅細(xì)胞聚集力增加；⑥紅細(xì)胞變性能力降低；⑦血黏度增高；⑧內(nèi)分泌代謝異常，如糖尿病、高血壓、肥胖病、凝血因子異常、精神與遺傳因素等。 高血壓和高脂血癥均促進(jìn)動(dòng)脈血管壁硬化，屬于血栓形成的高危隱患；而紅、白細(xì)胞數(shù)量增加，變性能力降低則是體內(nèi)促進(jìn)血栓形成的危險(xiǎn)因子。 41 安全有效的藥物治療方案 42 安全有效的藥物治療方案 43 安全有效的藥物治療方案 44 安全有效的藥物治療方案 45 安全有效的藥物治療方案 在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂基礎(chǔ)上血小板黏附、聚集，是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成而致心肌梗死、腦卒中等缺血事件的始動(dòng)因素。 缺血性腦卒中（腦梗）發(fā)生與脂質(zhì)代謝障礙、血管內(nèi)膜損傷、血管腔狹窄、閉塞、痙攣、腦血流減少有關(guān)。血栓的治療原則 : (1)抗動(dòng)脈硬化、控制血壓； 心血管事件和血栓溫床； (2)對(duì)抗血小板凝集 。降低血栓形成骨架； (3)降低血纖維蛋白原濃度 。降低血栓形成基質(zhì)； (4)降低紅、白細(xì)胞數(shù)量，血液黏度； 減少填充物 (5)抗凝、溶栓， 抑制血栓形成， 使已形成血栓溶解； (6) 降低顱內(nèi)壓等。 保護(hù)腦組織，減少損傷。 46 安全有效的藥物治療方案 2抗凝藥的作用 抗凝藥 (Anticoagulants)可降低血液凝固性以防止血栓形成和擴(kuò)大，通過(guò)影響凝血過(guò)程中的不同環(huán)節(jié)?？鼓幨且活?lèi)干擾凝血因子，阻止血液凝固藥。用于血栓性疾病的防治。 (1)維生素 K拮抗劑 :華法林鈉 (2)肝素 (UFH)和低分子肝素 (LMWH):①依諾肝素；②那屈肝素鈣；③達(dá)肝素鈉；④替他肝素 (3)溶栓酶即纖維蛋白溶解藥 (Thrombolytics enzyme， Fibinolytic agents) 47 安全有效的藥物治療方案 目前，基因重組組織型纖溶酶原激活劑 阿替普酶，其開(kāi)通率提高，但血漿半衰期短，須連續(xù)靜脈給藥；第三代溶栓藥瑞替普酶，與二代溶栓酶相比其血漿半衰期長(zhǎng)，栓塞開(kāi)通率高，給藥方便。 時(shí)間窗為發(fā)病后 3小時(shí)內(nèi)，一般劑量為，動(dòng)脈溶栓劑量小于靜脈溶栓，時(shí)間窗及適應(yīng)證要求嚴(yán)格，否則易引起顱內(nèi)出血。 48 安全有效的藥物治療方案 急性腦卒中發(fā)作后，閉塞動(dòng)脈供血區(qū)中心部分缺血嚴(yán)重，梗死將在 60min內(nèi)形成。梗死周邊部分缺血組織可通過(guò)側(cè)支循環(huán)得到部分血流，使之維持在泵衰竭水平之上、電活動(dòng)需要量以下， 即缺血半暗帶 。實(shí)驗(yàn)表明，如這種不穩(wěn)定的血流 3～ 4小時(shí)后仍不改善，則可能出現(xiàn)代謝衰竭。超早期治療的關(guān)鍵是搶救缺血半暗帶，采取腦保護(hù)措施減輕再灌注損傷。 49 安全有效的藥物治療方案 (1)華法林的作用為抑制羧基化酶，但對(duì)已活化的凝血因子 Ⅱ、 Ⅶ 、 Ⅸ 、 Ⅹ 無(wú)影響，須等上述因子在體內(nèi)相對(duì)耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)。 (2)華法林在體內(nèi)開(kāi)始起效須依賴于體內(nèi)已合成的凝血酶原因子 Ⅱ 明顯下降，而凝血酶原因子 Ⅱ 的半衰期為 72h。 所以 ,口服華法林真正起作用至少需要 3天，抗凝的最大效應(yīng)時(shí)間為 72～ 96h，抗血栓形成的最大效應(yīng)時(shí)間為 6天。 因此，對(duì)急需抗凝者應(yīng)同期優(yōu)先選用肝素或低分子肝素，一般在全量肝素已出現(xiàn)抗凝作用后，再以華法林進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療。同時(shí)其療效于給藥 5～ 7日后才可穩(wěn)定，對(duì)維持量的足夠與否須觀察 5～ 7日才能加以判斷。 50 安全有效的藥物治療方案 增加華法林的初始劑量并非能加速已合成的因子 Ⅱ 清除，高劑量反而會(huì)因?yàn)榈鞍?C和蛋白 S的合成減少和迅速清除而致初始階段呈高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)血栓。因此，華法林初始劑量為 5～ 10mg，目前國(guó)內(nèi)多推薦為 3mg。如需快速抗凝可同時(shí)給予肝素，兩者至少重疊使用 4日，達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn) 2日后停用肝素。對(duì)華法林敏感者、老年人、出血高危傾向者，起始劑量應(yīng)相應(yīng)減少。 華法林的吸收、藥動(dòng)及藥效學(xué)受食物、遺傳、疾病狀態(tài)多因素影響，因此服后要通過(guò)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間 (PT)及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比 (INR)來(lái)保證治療安全性。 51 安全有效的藥物治療方案 凝血 — 出血 (天生的矛盾 )！華法林過(guò)量易致出血， INR＞ 4時(shí)出血危險(xiǎn)性增加， INR＞ 5時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加。如出現(xiàn)抗凝過(guò)度、 INR超范圍，高危出血傾向，應(yīng)將華法林減量或停服，監(jiān)測(cè) INR降至目標(biāo)范圍再?gòu)男┝块_(kāi)始應(yīng)用。如有高危出血傾向，需將 INR在24h內(nèi)降至正常，可給予維生素 K1口服 1～ 。緊急糾正應(yīng)緩慢靜注維 K15～ 10mg(＞ 30min，靜注后恢復(fù)凝血功能需 4h)。當(dāng)有嚴(yán)重出血或 INR＞ 20時(shí)，可應(yīng)用維 K110mg、新鮮血漿和凝血酶原復(fù)合物緩慢靜注。 但高劑量維 K1能引起華法林抵抗，重新使用華法林時(shí)應(yīng)同時(shí)給予肝素，直至患者恢復(fù)對(duì)華法林敏感性。 52 安全有效的藥物治療方案 華法林在治療初期應(yīng)每日監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率 (International normalized ratio,INR），穩(wěn)定至少 2日后可每周 2～ 3次至第 4周。研究表明華法林在治療開(kāi)始的 6～ 12周內(nèi)出血的發(fā)生率最高，最好每周查 1次。即使 INR穩(wěn)定者，監(jiān)測(cè)間期也不應(yīng)超過(guò) 4～ 6周。 使用溶栓酶過(guò)程中應(yīng)作血象監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間(CT)、纖維蛋白原水平、抗纖溶酶、纖維蛋白降解產(chǎn)物、激活的全血凝固時(shí)間 (ADTT)等指標(biāo)，如發(fā)現(xiàn)有出血傾向應(yīng)即停藥，并給予抗纖維蛋白溶酶。 53 安全有效的藥物治療方案 美國(guó)華盛頓大學(xué)一項(xiàng)回顧性研究顯示：長(zhǎng)期服用華法林的男性房顫者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)增加。研究對(duì) 4461例長(zhǎng)期服用華法林 (時(shí)間 ≥1 年 )者和7587例未接受華法林的對(duì)照組進(jìn)行分析。 結(jié)果發(fā)現(xiàn) :長(zhǎng)期服用華法林者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)比未用者高 25%,且僅男性長(zhǎng)期服用華法林后骨折危險(xiǎn)增加 (OR=),而女性服藥后并無(wú)相關(guān)危險(xiǎn) (OR=)。 短期 (1年 )服藥者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)不增高。進(jìn)一步分析顯示 ,骨質(zhì)疏松性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括 :年齡大、易跌倒、合并甲亢、神經(jīng)衰弱和酗酒 ,而合用 β 受體阻滯劑則與這種骨折危險(xiǎn)的降低有關(guān)。 54 安全有效的藥物治療方案 K的食品和蔬菜 鑒于華法林為維生素 K拮抗劑，在華法林治療期間進(jìn)食富含維 K的食物應(yīng)盡量穩(wěn)定， 富含維 K來(lái)源為綠色蔬菜葉，如葡萄柚、芒果、鱷梨、曼越桔、大蒜、生姜、洋蔥、海藻、海帶、豆奶、豆腐、壽司、菠菜、花菜、甘藍(lán)、胡蘿卜、蛋黃、豬肝、綠茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、葉蝦夷蔥、芫荽籽、黃瓜皮、苣荬菜、芥蘭葉、奇異果、萵苣葉、薄荷葉、綠芥菜、柑欖油、荷蘭芹、豆、開(kāi)心果、紫熏衣草、黃豆、黃豆油 ，長(zhǎng)期服用可發(fā)作華法林的并發(fā)癥。 影響華法林的劑量。 55 安全有效的藥物治療方案 短華法林作用時(shí)間的聯(lián)合用藥 多種藥可與華法林發(fā)生相互作用，產(chǎn)生拮抗而影響華法林的療效和縮短作用時(shí)間，在治療期間應(yīng)予規(guī)避，酌增劑量。包括有 : (1)抗菌藥物 (雙氯西林、萘夫西林、灰黃霉素、利福平、甲硝唑、磺胺 )。 (2)抗癲癇 (撲米酮、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、異戊巴比妥 )。 (3)抗腫瘤藥 (環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、安魯米特、巰嘌呤 )。 (4)催眠藥：水合氯醛、氯氮卓、地西泮。 (5)糖皮質(zhì)激素。 (6)利尿劑 (氯噻酮、螺內(nèi)酯 )。 (7)非甾體抗炎藥 (阿司匹林、吲哚美辛、保泰松 )。 (8)抗甲狀腺藥 (丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑 ) (9)抑酸藥 (西咪替丁、雷尼替丁、硫糖鋁 )。 (10)其他 (別嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯貝丁酯、維生素 K、雌激素、避孕藥、氟哌利多、維生素 C、曲唑酮等 )。 56 安全有效的藥物治療方案 (1)嚴(yán)重肝腎功能不全、未控制的高血壓、凝血功能障礙、近期顱內(nèi)出血、活動(dòng)性潰瘍、感染性心內(nèi)膜炎、心包炎或心包積液、過(guò)敏和外傷者禁用。 (2)于近日擇期手術(shù)和術(shù)后 3日及行腦、脊柱和眼科手術(shù)者禁用。 (3)對(duì)維生素 K嚴(yán)重缺乏者，可及時(shí)停藥。 (4)華法林易通過(guò)胎盤(pán)屏障致畸，導(dǎo)致流產(chǎn)和死胎率高達(dá) 16%， 妊早期服用可致“胎兒華法林綜合征”；妊晚期服用可引起母體和胎兒出血、死胎 。對(duì)先兆流產(chǎn)、妊娠期婦女禁用。 57 安全有效的藥物治療方案 3抗血小板藥的作用 對(duì)抗血小板活性和凝集，改善動(dòng)脈系統(tǒng)血栓性疾病如冠心病、腦血管疾病、外周動(dòng)脈閉塞性疾病等早、遠(yuǎn)期預(yù)后，目前主要有以下幾種： (1)環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林 (2)二磷