【文章內容簡介】 化性輔助因子 NADP仍結合在酶上 ， FADH2然后結合氧產生過氧化物 (即 FAD的 4a氫化過氧化黃素 )這種過氧化物相對穩(wěn)定 ， 可能是因為 FMO的活性中心由非親核性 ， 親脂性氨基酸殘基組成 。 在外源化學物氧化期間 ， 4a氫過氧化黃素蛋白轉變成 4a羥基黃素蛋白 ， 并將黃素蛋白過氧化物的氧轉送到底物上 ， FMO產生的代謝物是在外源化學物與過氧化物或過酸化物之間反應的產物 。 與 P450不同 ，F(xiàn)MO在與底物結合前就與分子氧結合并使之活化 。催化循環(huán)的最后一步涉及 4a羥基黃素蛋白的脫氫作用 ， 并釋放 NADP+。 因為它是限速反應 ， 且在底物氧化后完成 。 3． 醇 、 醛 、 酮氧化 還原系統(tǒng)和胺氧化 (1)醇脫氫酶：醇脫氫酶 (ADH)是一種含鋅酶，位于胞漿，分布于肝臟 (含量最高 )、腎臟、肺臟及胃粘膜。人 ADH是由兩個 40kDa亞單位組成二聚體蛋白質，其亞單位有 6個不同的基因位點(ADHlADH6)編碼，它們是 a、 p、 r、 π和 γ 以及第 6個亞單位 8與或者 μ 。 ADH依不同的分子分為四類。 I型 (α ADH、 β ADH和 rADH)主要存在于肝臟和腎上腺等，包括 ADHl、 ADH2和 ADH3，它們是同工酶，催化乙醇及其他短鏈脂肪醇的氧化過程，吡唑可抑制酶活性。 Ⅱ 型 (π ADH)主要表達在肝臟，而在胃的量較低。在肝臟它主要催化長鏈脂肪醇和芳香醇的氧化， Ⅱ 型 ADH對乙醇和甲醇的氧化幾乎不起作用，且不受吡唑的抑制。 Ⅲ 型 ADH(χ ADH)的底物是長鏈醇 (戊醇和更長 )及芳香醇 (如肉桂醇 )。 Ⅲ 型 ADH是普遍存在于全身組織，包括腦，它在甲醛的解過程在起著重要作用。 Ⅱ 型和 Ⅲ 型ADH均不受吡唑的抑制。 Ⅳ 型 ADH在成人的肝臟中沒有表達，它主要在胃腸道的上部，與慢性乙醇中毒者導致腫瘤有關。其原因是 Ⅳ 型 ADH使乙醇轉變成乙醛 (乙醛可能導致上胃腸道腫瘤 )；乙醇中毒抑制 Ⅳ 型 ADH代謝維生素 A的活性，而維生素 A在上皮細胞生長和分化中有重要作用。 (2)乙醛脫氫酶：乙醛脫氫酶 (ALDH)以 NAD+為輔助因子將乙醛氧化成羧酸。幾種 ALDH酶類涉及醛類化合物的氧化過程，亦具有酯酶的活性。在人體，有 12種 ALDH基因被鑒定，即 ALDH l10， SSDH和 MMSDH。已在人體證實了 ALDH的遺傳多態(tài)性，在日本人、中國人、韓國人和越南人中約有 45％ 53％的人因為點突變 (Glu487 Ly8487)而缺乏ALDH2的活性。許多亞洲人在飲酒后易產生紅暈綜合征，其原因是乙醛的迅速堆積，造成局部血管因釋放兒茶酚胺而擴張。 (3)二氫二醇脫氫酶：除幾種羥化類固醇脫氫酶和醛糖還原酶外 ， 醛 酮還原酶(AKR)超家族還包括幾種二氫二醇脫氫酶 。 (4)鉬水解酶 (molybdozymes)：醛氧化酶和黃素脫氫酶／黃素氧化酶 (XD／ XO)為有含鉬酶 ， 鉬酶的最適底物不是細胞色素P450的底物 。 醛氧化酶能氧化許多取代基團如吡咯 、 吡啶 、 嘧啶 、 嘌呤 、 蝶啶及碘離子 。 由醛氧化酶催化的外源化學物還原反應需要無氧條件或者有還原性底物 ，如 N甲基尼古丁胺 、 2羥基嘧啶或者苯甲醛的存在 。 (5)單胺氧化酶 、 二胺氧化酶：在肝 、 腎 、腸 、 神經等組織的線粒體中有單胺氧化酶 ，胞液中有二胺氧化酶 ， 這些酶能使各種胺類氧化脫氨生成醛和氨 。 單胺氧化酶有兩種形式 ， 稱為 MAO． A和 MAOB。 MAOA主要氧化 5羥色胺 ， 去甲腎上腺素和萘心胺的脫烷基代謝物 。 Clyline可抑制 MAOA的活性 。 而 MAOB主要氧化 β 苯乙胺和芐胺 ，可受 1司來吉蘭的抑制 。 MAOB敲除小鼠在給予 MPTP后 ， 未發(fā)現(xiàn)黑質紋狀體多巴胺神經元的選擇性損害 ， 證實此觀點 。 MAOB是可影響帕金森病易感性的遺傳因素之一 。 4．過氧化物酶依賴性的共氧化反應 氧化物酶催化的外源化學物生物轉化。它包括氫過氧化物的還原和其他底物氧化生成脂質氫過氧化物，這一過程稱為共氧化。 幾種不同的過氧化物酶可催化外源化學物的生物轉化，它們見于各種組織和細胞內。 例如，腎臟髓質、血小板、血管內皮細胞、胃腸道、腦、肺及尿膀胱上皮細胞含有前列腺素 H合成酶 (PHS)，乳腺上皮細胞的乳過氧化物酶，以及白細胞的髓過氧化物酶。 PHS具有兩個催化活性：一為環(huán)加氧酶，可將花生四烯的轉變成環(huán)狀內氫過氧化物 PGG2，該過程涉及 2個氧分子加到花生四烯酸的每個分子上；另一是過氧化物酶，將氫過氧化物轉變成相應的醇 PGH2，它通過外源化學物的氧化來完成。 例如氨基比林的 N脫甲基反應、對乙酰氨基酚的脫氫反應、苯并 (a)芘羥化反應和 7， 8二氫二醇苯并 (a)芘的環(huán)氧化、黃曲霉毒素 B1的 8， 9環(huán)氧化反應等都可通過共氧化作用而完成。 腎髓質和膀胱上皮的 P450含量較低，而 PHS含量相對較高。在腎髓質 PHS活化黃曲霉毒素和乙酰胺基苯可產生腎毒性，尿膀胱上皮的PHS能活化芳香胺，如聯(lián)苯胺、 4氨基聯(lián)苯和乙 氨基蒽，形成 DNA反應性代謝物，引起某些物種如人和狗的膀胱癌。 (二 )還原作用 在哺乳動物組織中還原反應活性較低 ，但在腸道菌群內還原酶的活性較高 。 1．硝基和偶氮還原偶氮還原和硝基還原是經腸道菌群和兩種肝臟酶，如細胞色素P450和 NADPH醌氧化還原酶催化。在某些情況下，醛氧化酶也參與偶氮還原反應和硝基還原反應。其反應需要 NAD(P)H，可被氧抑制。胃腸道下段的無氧條件很適合偶氮還原和硝基還原反應，所以這些反應主要由腸道菌群催化的。而在低氧分壓時，細胞色素 P450也能催化外源化學物的還原反應。 二硝基甲苯經肝 P450氧化后與葡萄糖醛酸結合成葡糖苷排入膽汁 ， 由腸道菌群進行生物轉化 ， 一個或兩個硝基被硝基還原酶還原成胺 ， 葡糖苷為 β 葡糖苷酶水解 。 水解后的代謝物被重吸收轉運至肝 ， 新生成的氨基由 P450催化 N羥化 ，并可乙?；蚺c硫酸結合 。 這些結合物可裂解生成高度反應性的氮賓離子 ， 氮賓離子可攻擊 DNA， 引起肝細胞突變和肝癌 。 因此，某些化學致癌物的代謝活化涉及幾個不同的生物轉化酶，并可需要幾個器官組織的配合。因而， 2， 6二硝苯甲苯與 DNA反應并引起突變，在大多數(shù)評價化學物遺傳毒性的短期試驗中是觀察不到的。因為這些體外的遺傳毒性試驗缺乏腸道菌群的生物轉化或者 Ⅱ 相 (結合 )酶的作用。 2． 羰基還原作用 某些醛類還原成伯醇和酮類還原成仲醇的過程是經醇脫氫酶和羰基還原酶催化 。 羰基還原酶是單聚體 ， 依賴 NADPH的酶 ， 分布于血液和肝臟 、 腎臟 、 大腦及其他神經細胞