【文章內(nèi)容簡介】 同上 對照組 基本同上 基本同上 基本同上 基本同上 ———————————————————————————————— 注：表中 H、 M、 L分別代表高、中、低劑量，下同。 32 表 2 雌性鼠受孕率比較 ———————————————————————————— 組別 動物總數(shù) （ 只 ） 受孕動物數(shù) （ 只 ） 未受孕動物 （ 只 ） 受孕率 ————————————————————————————————— 生血寧 H組 40 23 17 % 生血寧 M組 40 28 12 % 生血寧 L組 40 23 17 % 對照組 40 24 16 % ———————————————————————————————— 注：組間比較未見顯著性差異 P＞ 。 33 表 3 妊娠雌鼠體重變化比較 ————————————————————————————————————— 體 重 （ g， X177。 SD ） 組別 ——————————————————————————————— 妊娠 0 d 3 d 6 d 12 d 18 d ————————————————————————————————————— 生血寧 H組 177。 177。 177。 177。 177。 (23) (23) (23) (23) (23) 生血寧 M組 177。 177。 177。 177。 177。 (28) (28) (28) (28) (28) 生血寧 L組 177。 177。 177。 177。 177。 (23) (23) (23) (23) (23) 對照組 177。 177。 177。 177。 177。 (24) (24) (24) (24) (24) ————————————————————————————————————— 注：括號內(nèi)數(shù)字為動物樣本數(shù) 。 組間比較未見顯著性差異 P＞ 。 34 表 4 孕鼠子宮稱重情況比較 ——————————————————————————————— 組別 樣本數(shù) （ 只 ） 子宮凈重 （ g ， X177。 SD ） P ———————————————————————————————— 生血寧 H組 12 177。 ＞ 生血寧 M組 12 177。 ＞ 生血寧 L組 12 177。 ＞ 對照組 12 177。 —— ———————————————————————————————— 注：子宮重量中包括胎鼠重量 。 組間比較未見顯著性差異 P＞ 。 35 表 5 孕鼠子宮內(nèi)外觀檢查結(jié)果 ———————————————————————— 組別 樣本數(shù) 子宮內(nèi)檢查結(jié)果 ————————————————————————— 生血寧 H組 23 未見吸收胎 、 死胎等異常 。 生血寧 M組 28 1只鼠左側(cè)子宮發(fā)現(xiàn)一吸收胎 ， 余未見異常 。 生血寧 L組 23 1只鼠右側(cè)子宮發(fā)現(xiàn)一死胎； 1 只鼠左右子宮各有一吸收胎 。 對照組 24 1只鼠右側(cè)子宮發(fā)現(xiàn)一吸收胎 ， 余未見異常 。 ———————————————————————— 36 表 6 孕鼠子宮內(nèi)存活胎仔測量結(jié)果比較 ——————————————————————————————— 組別 樣本數(shù) （ 只 ） 胎仔身長 （ cm， X177。 SD） 尾長 （ cm， X177。 SD） ——————————————————————————————— 生血寧 H組 142 177。 177。 生血寧 M組 116 177。 177。 生血寧 L組 132 177。 177。 對照組 117 177。 177。 ———————————————————————————————— 注：組間比較未見顯著性差異 P＞ 。 37 表 7 胎鼠骨骼檢查結(jié)果 ——————————————————————————————— 骨骼檢查部位 生血寧 H組 生血寧 M組 生血寧 L組 對照組 ———————————————————————————————— 顱骨 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 下頜骨 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 脊椎 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 胸骨 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 肋骨 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 肩胛骨 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 前肢 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 后肢 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 未見明顯異常 ———————————————————————————————— 注：后附有相關(guān)檢查的骨骼組織照片。 38 表 8 胎鼠徒手切片檢查內(nèi)臟情況 —————————————————————————————————————— 橫斷面所見 生血寧 H組 生血寧 M組 生血寧 L組 對照組 —————————————————————————————————————— 大腦 、 側(cè)腦室 、 眼球 、 鼻腔 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 大腦 、 間腦 、 延腦 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 舌 、 鼻咽腔 、 延髓 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 氣管 、 食管 、 脊髓 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 氣管 、 食管 、 胸腺 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 肺 、 縱隔 、 心房 、 脊髓 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 肺 、 心室 、 心室中隔 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 肺 、 橫隔 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 肝 、 胃 （ 小部分 ） 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 胃 、 肝 、 十二指腸 、 腎上腺 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 胃 、 肝 、 腎 、 脾 、 胰 、 腸 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 生殖器 、 膀胱 、 腎 未見畸形 未見畸形 未見畸形 未見畸形 ———————————————————————————————————————— 注：后附有相關(guān)檢查的組織照片。 39 試驗小結(jié) 本試驗?zāi)康氖怯^察生血寧對動物妊娠致畸敏感期是否具有毒性作用，灌胃給藥時間為雌性動物交配妊娠后第 6天至第 15天。 40 試驗結(jié)果顯示 ， 在動物妊娠后的第 6天至第 15天（ 即致畸敏感期 ） ， 給動物分別灌服高 、 中 、 低三種劑量的生血寧 ， 服藥動物的一般情況良好 ， 體重增長速度正常 ， 無死亡現(xiàn)象出現(xiàn) 。 各組孕鼠子宮稱重未見組間顯著性差異 （ P＞ ） 。 子宮內(nèi)檢查發(fā)現(xiàn)生血寧中小劑量組以及對照組動物個別 （ 1— 2只 ） 存在有吸收胎或死胎現(xiàn)象 ， 而生血寧高劑量組無此情況 ， 分析該情況認(rèn)為與生血寧無關(guān) 。 通過測定存活胎仔的身長及尾長 ， 未發(fā)現(xiàn)組間出現(xiàn)顯著性差異 （ P＞ ） 。通過檢查胎鼠的骨骼發(fā)育以及內(nèi)臟器官 ， 認(rèn)為生血寧在試驗劑量下不會引起胎鼠骨骼發(fā)育障礙以及內(nèi)臟組織器官畸形 。 試驗結(jié)論，生血寧在本試驗三種劑量下對妊娠小鼠 無明顯 致畸敏感期毒性作用。 41 三、 生血寧圍產(chǎn)期毒性研究 42 試驗方法與結(jié)果 實驗用昆明系小鼠 240只，其中雌性鼠 160只，雄性鼠 80只，動物體重為25g177。 3g左右。動物自購入后首先適應(yīng)性飼養(yǎng)一周。將雌性鼠按照體重隨機均衡分為 4組（每組 40只動物），即生血寧高劑量組、生血寧中劑量組、生血寧低劑量組以及空白對照組，分別灌胃%生血寧、 %生血寧、 %生血寧以及蒸餾水，灌胃容量均為 20ml/kg，灌胃給藥時間為雌性動物交配妊娠后 15天至分娩后 21天。 43 觀察指標(biāo)： 1． 雌性鼠：記錄飲水量 ， 食物消耗量 ，死亡數(shù)以及一般健康情況 ， 并記錄體重 。 觀察動物交配行為 ， 計算受孕率 。 2． 孕鼠：在妊娠第 0、 1 18天稱取記錄體重 。 孕鼠分娩時統(tǒng)計產(chǎn)仔率 。 3．仔鼠：出生后 24小時內(nèi)，計算死、活仔鼠數(shù)，稱量體重，觀察仔鼠有無外觀畸形，幼仔出生存活率，哺育成活率，性別比例。仔鼠出生時以及生后第 1 21天稱取并記錄體重。 44 4． 在仔鼠斷乳 （ 哺乳期為 22天 ） 后 ——即斷乳后第二天 ， 每組動物脫頸椎處死近二分之一 ， 解剖檢查仔鼠心臟 ， 肝臟 ， 脾臟 ，腎臟 ， 睪丸或子宮的重量 （ 計算臟器重量系數(shù) ） 以及內(nèi)臟器官有無畸形 。 5 仔鼠生理發(fā)育指標(biāo)檢查：包括耳廓分離 ， 門齒萌出 ， 睜眼 ， 腹毛生長 ， 睪丸下降 ，陰道開口或張開 ， 無褶耳或開耳孔 。 6．仔鼠神經(jīng)反射功能檢查：包括翻正反射，痛覺反射，視覺定位反射，聽覺驚愕反射，嗅覺反射，觸須定位反射，斷崖回避反射，瞳孔反射，吸呍能力反射，尾部懸掛反射。 45 7． 仔鼠斷乳后行為測試：仔鼠生后第 2 3 42天分別進(jìn)行自主活動試驗 、 轉(zhuǎn)棒試驗 、 游泳試驗以及跳臺試驗 。 60天進(jìn)行動物交配 ， 觀察雌鼠交配行為并計算雌鼠受孕率 。 實驗結(jié)果見表 1 1 1 1 11 17等。 46 表 1 雌性鼠一般情況 ————————————————————————————————— 組別