【文章內(nèi)容簡介】 地 ， 揭示 手術聯(lián)合藥物活性優(yōu)化經(jīng)臍靜脈灌注治療 HCC+ PVTT治療作用的機制 ， 探討有效地預防及治療 HCC+PVTT的新策略， 達到 規(guī)范化治療 ， 易于推廣，可轉化為成果， 有效地降低治療原發(fā)性肝癌綜合醫(yī)療費用， 勢必產(chǎn)生不可估量經(jīng)濟效益和社會效益。 7 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、水平及發(fā)展趨勢 （包括有何國家、單位曾經(jīng)或正在從事類似的研究，已經(jīng)達到的水平，存在的主要問題以及發(fā)展趨勢。本課題的技術關鍵，有無創(chuàng)新和特色） 肝細胞癌 (HCC)經(jīng)門靜脈轉移 ， 易產(chǎn)生門靜脈癌栓 (PVTT)，發(fā)生率約為 34%40%,預后惡劣。目前臨床實踐因治療方案不統(tǒng)一，療效依然較差。 患者的中位生存率僅為 個月。探討有效地預防及治療 HCC+PVTT的新策略， 為醫(yī)學界所關注的熱點和難點問題 。 探索有效治療 HCC+PVTT 的新策略 ，顯得刻不容緩。本課題通過臨床應用 研究，致力于采用 手術 聯(lián)合藥物活性優(yōu)化經(jīng)臍靜脈 植泵灌注 治療 HCC+PVTT新模式。 ① 治療途徑創(chuàng)新的研究 ： 目 前 HCC+PVTT的治 療多采取以肝癌切除 +門靜脈切開取癌 栓術為主綜合治療。據(jù)國內(nèi)外文獻記載以往 HCC+PVTT的術后采用諸如靜脈化療、肝動脈及門靜脈置泵灌注化療等方法，臨床應用頗有爭議 ［ 1 13］ 。靜脈化療副作用大，全身反應嚴重 ，國內(nèi)外學者傾向于局部化療 方案 。肝動脈置泵化療 目前較為通行局部化療 技術，但 國內(nèi)外 進一步研究表明：其 難以防治 HCC門靜脈系轉移特點 ，形成 HCC+PVTT。門靜脈置泵灌注化療 ， 容易形成血栓，可能造成醫(yī)源性肝衰 ，在醫(yī)學界達成共識 。本課題組研究 經(jīng)臍靜脈 (門靜脈系統(tǒng)的終末枝 )置泵 灌注化療技術，一方面增加了肝臟局部的藥物濃度，封殺了 HCC經(jīng)門靜脈轉移易產(chǎn)生 PVTT特點；另一方面克服了門靜脈置泵化療容易形成血栓的缺點，又解除了患者因傳統(tǒng)化療帶來痛苦，為 HCC+PVTT治療開拓了一條嶄新的途徑。 ② 藥物活性優(yōu)化的研究：亞砷酸（三氧化二砷、 As2O3）是我國開發(fā)研制的二類抗腫 瘤新藥，其治療白血病在臨床上取得較滿意的療效。近年來積極嘗試實體瘤治療，特別是 HCC 的治療已取得突破 ［ 11］ 。派羅欣（聚乙二醇化干擾素）具有抑制腫瘤細胞增殖、調節(jié)機體免疫、誘導細胞分化和抗腫瘤血管形成；長期應用可降低與 病毒持續(xù)狀態(tài)相關的HCC發(fā)生率和 HCC+PVTT術后的復發(fā) ［ 12］ 。丹參脂溶性成分丹參酮可促進肝癌細胞凋亡、干擾腫癌血管的形成；丹參水溶性成分成分丹參素可抗血小板凝集作用，阻止 腫瘤細胞 凝集 成癌性血栓 ，抑制 PVTT的形成 ［ 13］ 。 前期 預實驗 研究表明： 通過人肝癌細胞株 BEL7402體外細胞實驗，探討亞砷酸 +派羅欣 +丹參的藥物活性優(yōu)化方案的抗腫瘤細胞效果。通過高轉移人肝癌裸鼠模型 LCI— D20，探討亞砷酸 +派羅欣 +丹參的藥物活性優(yōu)化抗腫瘤的機制。 預實驗已取得成效，預實驗小樣本與臨床應用研究復雜性的干擾，可能造成 偏差，故 有待于本課題進一步證實。 擬解決的關鍵問題及關鍵技術： ① 臍靜脈置泵 灌注 治療 HCC+PVTT技術 ： 臍靜脈屬門靜脈系統(tǒng)的終末枝，出生后閉鎖。 2020年本課題組采用肝癌切除 +臍靜脈植泵灌注化療的治療原發(fā)性肝癌獲得成功。術 8 中將靜脈灌注管放置臍靜脈中，藥泵埋于皮下，術后經(jīng)皮經(jīng)臍靜脈泵灌注藥物化療。其特點：一方面增加了肝臟局部的藥物濃度，封殺了 HCC經(jīng)門靜脈轉移易產(chǎn)生 PVTT特點；另一方面克服了門靜脈置泵化療容易形成血栓的缺點，又解除了患者因傳統(tǒng)化療帶來痛苦。通過預實驗多次改進，又開展了超聲定位下臍靜 脈置泵灌注亞砷酸治療原發(fā)性肝癌的研究”以及 “ 基因芯片對亞砷酸經(jīng)臍靜脈灌注治療原發(fā)性肝癌及分子機制的研究 ” 取得階段性成果。目前已完成上百例手術，臍靜脈置泵技術悉已成熟，已逐步形成規(guī)模優(yōu)勢。 ② 抗癌 藥物活性優(yōu)化 的 方案 ： 2020 年以“肝癌切除加臍靜脈植泵灌注治療原發(fā)性肝癌臨床研究”成功申請到 河南省 科技廳的科技攻關項目。 2020年又以“超聲定位下，臍靜脈置泵灌注亞砷酸治療原發(fā)性肝癌臨床研究 ” 申請到 河南 省教育廳科技攻關項目。2020年再以“ 基因芯片對亞砷酸經(jīng)臍靜脈灌注治療原發(fā)性肝癌及分子機制的研究 ” 申請到 河南省衛(wèi)生廳醫(yī)學科技攻關計劃項目 。使其以臍靜脈植泵灌注治療 HCC 實驗成為系列研究，逐步 完善 HCC+ PVTT綜合治療研究體系 。 ③ 利用基因芯片技術： 高通量檢測凋亡基因、癌基因、抑癌基因、腫瘤轉移抑制基因及細胞信號等相關基因譜表達，分析基因譜差異。通過河南大學天然藥物研究所、河南大學醫(yī)學分子生物學實驗室和河南大學植物逆境重點實驗室進行交叉學科協(xié)作。 本課題組 的 創(chuàng)新和特色 ① 治療途徑創(chuàng)新： 課題組 在 完成河南省科委“肝癌切除聯(lián)合臍靜脈植泵灌注治療原發(fā)性肝癌的臨床研究”項目的基礎上，采用“超聲定位下臍靜脈置泵 灌注亞砷酸治療原發(fā)性肝癌的研究”以及 “ 基因芯片對亞砷酸經(jīng)臍靜脈灌注治療原發(fā)性肝癌及分子機制的研究 ” 取得階段性成果。初步研究表明： 3年生存率明顯提高，腫瘤復發(fā)率降低，二期手術切除率提高及負作用反應率明顯降低。為臨床治療更加規(guī)范，研究其治療機制，形成治療體系，便于推廣。 ② 藥物活性優(yōu)化 特色 ： 在 “ 基因芯片對亞砷酸經(jīng)臍靜脈灌注治療原發(fā)性肝癌及分子機制的研究 ” 的基礎上， 設計 手術 聯(lián)合藥物活性優(yōu)化經(jīng)臍靜脈 植泵灌注 治療 HCC+PVTT新模式 基礎和臨床系列研究，通過人肝癌 細胞 BEL7402體外細胞實驗、高轉移人肝 癌裸鼠模型 LCI— D20的腫瘤學研究實驗、 HCC+ PVTT臨床分組對照實驗的基礎和臨床系列研究， 從細胞學、藥效學、腫瘤分子生物學、基因學等方面，多角度、多層次地揭示 手術聯(lián)合藥物活性優(yōu)化經(jīng)臍靜脈灌注治療 HCC+ PVTT治療作用的機制。 9 預期研究的階段性成果、最終成果、經(jīng)濟社會效益及其推廣應用 （包括總目標和分階段目標。成果應寫明推廣應用或轉讓的可能性及社會、經(jīng)濟效益預測） ㈠ 研究目標 通過人肝癌細胞株 BEL7402體外細胞實驗、高轉移人肝癌裸鼠模型 LCI— D20實驗和 HCC+ PVTT臨床分組對照 實驗的基礎和臨床系列 研究， 從細胞學、藥效學、腫瘤分子生物學、基因學等方面，多角度、多層次地揭示肝癌切除 +門靜脈切開取癌栓術聯(lián)合 亞砷酸 +派羅欣 +丹參的藥物活性優(yōu)化經(jīng)臍靜脈植泵灌注治療 HCC+PVTT的作用機制，研究規(guī)范治療 HCC+PVTT的新策略。 ㈡ 本課題研究內(nèi)容 通過人肝癌細胞株 BEL7402體外細胞實驗，對空白實驗組、亞砷酸組、派羅欣組、丹參組和藥物活性優(yōu)化組的施行分組對照，檢測各實驗組對人肝癌細胞株 BEL7402的細胞增殖、凋亡和細胞分化等指標，探討亞砷酸 +派羅欣 +丹參的藥物活性優(yōu)化方案的抗 腫瘤細胞效果。 通過高轉移人肝癌裸鼠模型 LCI— D20，對空白對照組、 5Fu陽性對照組和藥物活性優(yōu)化治療組施行分組對照，從形態(tài)學角度觀察腫瘤體積、抑癌率、抑轉移率和從分子學角度對肝癌的增殖能力、肝癌細胞凋亡、腫瘤血管的形成和肝癌轉移傾向進行研究，探討亞砷酸 +派羅欣 +丹參的藥物活性優(yōu)化抗腫瘤的機制。 通過 HCC+ PVTT臨床分組對照實驗，對肝動脈灌注藥物活性優(yōu)化組、臍靜脈灌注阿霉素組和臍靜脈灌注藥物活性優(yōu)化組施行前瞻性分組對照，從治療學角度研究其顯效率， 3 年生存率，二期手術切除率及負作用反應率 和從基因學角度運用基因芯片技術高通量觀察腫瘤相關基因譜差異性表達，探討手術 聯(lián)合 藥物活性優(yōu)化經(jīng)臍靜脈治療HCC+PVTT的作用機制。 ㈢ 應用 成果 與社會、經(jīng)濟效益預測 肝癌切除 +門靜脈切開取癌栓術聯(lián)合 藥物活性優(yōu)化經(jīng)臍靜脈治療 HCC+PVTT 新模式 ，臨床上已 取得階段性成果。初步研究表明： 3 年生存率明顯提高，腫瘤復發(fā)率降低，二期手術切除率提高及負作用反應率明顯降低。 為 HCC+PVTT治療開拓了一條嶄新的途徑。 積極深入研究，形成新治療體系， 可轉化為成果， 勢必 產(chǎn)生良好 臨床 療效 、易于推廣， 有效地降低治療原發(fā)性肝癌 綜合醫(yī)療費用， 產(chǎn)