【文章內(nèi)容簡介】 》 第四卷中提出循環(huán)回路的最小速度為 3英尺 /秒（ ）。 ?，但是回水管路為 。 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ?應該指出：在系統(tǒng)設(shè)計不合理的情況下，如供水干管流速雖為 ，但是回水管路沒有考慮變徑或循環(huán)流量較小時也可能不能保證回水管路處于“湍流狀態(tài)”，因此，循環(huán)回水流量宜大于泵出口流量的 50% 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ?為了保證循環(huán)回路流速達到規(guī)定的要求、管內(nèi)始終保持正壓以及合理運行費用，可通過使用變頻泵、在回水管路上設(shè)置流量計和壓力控制閥門來解決。對于多循環(huán)回路的注射用水系統(tǒng)，也可以采用每個環(huán)路單獨配置水泵的辦法來解決。 ? 特別指出： ? ISPE建議使用點支管長度 L不宜大于支管管徑 D的 3倍，即L/D≤3。這里 L表示主回路管道的外壁到支管端頭的距離。 ? WHOGMP（附錄 3）規(guī)定：分支管道應不大于支管道直徑的（ L/D≤）。 ? ASME BPE標準要求 L/D≤2，這里 L表示主回路管道的內(nèi)壁到支管端頭的距離， D表示支管內(nèi)徑。 ? FDA高純水檢查指南 1993建議： L/D≤6，注意此處 L是指主回路管道的中心線到支管端頭的距離，與我們所述的 L的意義完全不同。 ? 隨著技術(shù)的進步，零死角閥門也已經(jīng)在注射用水分配系統(tǒng)中得到廣泛應用。 ASMEBPE2022CFR 212 ，197 6WH OG MP 附錄3DDL2DL1.5DL6DL6DISPEDL3DASMEBPE2022 WH OG MP 附錄3DDL2DL1.5DISPEDL3DCFR 212 ，197 6支管閥門規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ? 純化水、注射用水可根據(jù)需要采用不同的循環(huán)方式確保純化水、注射用水水質(zhì)和使用要求。純化水、注射用水宜采用單管循環(huán)輸送，并應符合下列要求： ? 1 不含管道彎曲、彎頭等的總長度應小于 400m； ? 2 循環(huán)供水管路的直徑 DN不宜大于 65mm。 ? 3 當不含管道彎曲、彎頭等的總長度應小于 400m或循環(huán)供水管路的直徑 DN不宜大于 65mm的要求不能滿足時，純化水、注射用水的分配輸送管路應采用雙管循環(huán)輸送或二次分配系統(tǒng)循環(huán)輸送。 ?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2022年版）建議注射用水可采用 70℃ 以上保溫循環(huán)輸送。 ISPE在 《 制藥工程基準指南 》 第四卷中列出 8種常用的純化水、注射用水分配形式，包括熱水循環(huán)系統(tǒng)，常溫水系統(tǒng)，冷水循環(huán)系統(tǒng) 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ? ISPE建議：循環(huán)輸送管路長度通常不超過 400m，管路系統(tǒng)通常使用直徑為 2英寸（ 50mm）和更小的管道。 ? 純化水、注射用水的分配輸送管路要盡量采用單管循環(huán)輸送。當純化水、注射用水采用單管循環(huán)輸送，且總長度 (不含管道彎曲、彎頭等 )大于 400m或循環(huán)供水管路的直徑 DN大于 65mm時，純化水、注射用水應考慮采用雙管循環(huán)輸送或二次分配系統(tǒng)循環(huán)輸送。 ? 雙管循環(huán)通常包括雙管并聯(lián)雙管式循環(huán)和獨立雙管式循環(huán)等多種方式 ? 并聯(lián)雙管式循環(huán)管道系統(tǒng)主要用于水點多、用水區(qū)域范圍較大的場合，獨立雙管式循環(huán)管道系統(tǒng)主要用于用水點溫度要求不同的場合。 ? 二次分配系統(tǒng)輸送主要適合于多個生產(chǎn)車間或不同品種藥品生產(chǎn)的場合。 ? 例如：在站房設(shè)一個中央制水系統(tǒng)，設(shè)一級分配循環(huán)回路，在每個樓層或車間或車間組合設(shè)獨立二次分配系統(tǒng)循環(huán)，此時，二次儲罐應作為用水點參與一次循環(huán)管路循環(huán)，且應在所服務的區(qū)域內(nèi)布置二次儲罐。 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ? 預處理設(shè)備應根據(jù)運行和維護的要求設(shè)置清洗、消毒或滅菌措施。 ? 預處理設(shè)備的運行和維護應當確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標準。 ? 1 在多介質(zhì)過濾器運行一段時間后，由于表層截留了大量懸浮雜質(zhì)，甚至造成濾料結(jié)成泥球，流經(jīng)的水的壓力損失將增大，并且部分截留物質(zhì)可能透過濾層，污染出水水質(zhì)。因此， 多介質(zhì)過濾器需定期反沖洗，以除去截留物，必要時可以對多介質(zhì)過濾器進行化學或加熱消毒。 ? 2 活性炭能去除余氯，同時可將有機物攔截在過濾器上流側(cè)，所以活性炭過濾器經(jīng)過一段時間的使用后，會使活性炭使用后的水中微生物的指標超過處理前的進水指標。因此， 活性炭過濾器應能定期反沖和消毒，以降低活性炭過濾器上流側(cè)的生物負荷 。 ? 活性炭過濾器為有機物集中地，為防止細菌及細菌內(nèi)毒素的污染，除要求能自動反沖外，還可用蒸汽或熱水消毒 。 ? 3 即使預處理方法適當，反滲透進水水質(zhì)符合要求，運行控制正常，經(jīng)長時間運行后，反滲透膜仍不可避免地逐漸被濃水中的無機物、微生物、金屬氫氧化物、膠體和不溶性有機物等所污染，當膜表面污染物聚集到一定程度后，壓差逐漸提高，產(chǎn)水量和脫鹽率下降，所以 反滲透水處理裝置應能定期進行化學清洗和消毒，以保持正常運行和防止微生物滋生。在系統(tǒng)設(shè)計中只要所采用的反滲透膜具有承受 80℃以上巴氏消毒的性能， 那么可將它作為首選的方法。 ? 4 為防止過濾器堵塞、滋生微生物， 過濾器需定期進行反沖、消毒或滅菌。 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ? 純化水儲罐和輸送系統(tǒng)應設(shè)置清洗、消毒設(shè)施 ? 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)中微生物指標會隨著時間的推移而增長，因此，純化水儲罐和輸送系統(tǒng)應設(shè)置合適的微生物抑制設(shè)施并進行周期性清洗、消毒，以保證水中微生物滿足生產(chǎn)工藝和中國藥典要求。我國《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 也規(guī)定應當按照操作規(guī)程對純化水管道進行清洗消毒。 ? 純化水輸送系統(tǒng)常見采用臭氧消毒或滅菌的系統(tǒng)。 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ? 注射用水儲罐和輸送系統(tǒng)應設(shè)置在位清洗、在位滅菌設(shè)施 ? 在正常、連續(xù)生產(chǎn)情況下或當水質(zhì)劣化、微生物指標超過糾偏限度時，注射用水儲罐和輸送系統(tǒng)必須根據(jù)驗證要求及監(jiān)控結(jié)果實施定期或不定期清洗、消毒或滅菌，以保證注射用水系統(tǒng)內(nèi)微生物的數(shù)量始終處于受控制的狀態(tài)。 ? 注射用水管道通常都采用焊接、循環(huán)配水，不僅能最大程度地限制生物膜的形成，而且很容易與巴氏消毒、純蒸汽滅菌設(shè)施組合，因此，本規(guī)范規(guī)定注射用水儲罐和輸送系統(tǒng)應設(shè)置在位清洗、在位滅菌設(shè)施。如果注射用水系統(tǒng)進行離線清洗和滅菌，管道、管件和閥門就需要采用不銹鋼快裝卡箍連接，墊片間的縫隙有可能成為微生物嵌入、滯留和滋生的場所 ,可能危及到注射用水的質(zhì)量。 ? 采用蒸汽滅菌時，宜安裝適合的疏水器，以利于排放冷凝水和空氣。蒸汽導入口位置應合理，確保系統(tǒng)中所有點均能得到徹底滅菌。對于裝在注射用水系統(tǒng)用于自動排凝結(jié)水的疏水器要求為：熱靜力型， 316或 316L不銹鋼制造， ? 巴氏消毒時存在以下問題： ? 80℃ 水的蒸汽壓接近 （絕壓）；可能造成泵氣蝕；蒸汽可能堵塞呼吸器；聚冷產(chǎn)生局部真空，導致泄爆膜脫落等。 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ? 消毒滅菌措施應符合下列規(guī)定： ? 1 選用紫外線消毒時，紫外線有效劑量不應低于40mJ／ cm2，紫外線消毒設(shè)備應符合現(xiàn)行國家標準《 城市給排水紫外線消毒設(shè)備 》 GB／ T19837的規(guī)定。紫外燈應有計時器和照度計 ? 2 采用臭氧消毒時，宜采用紫外線照射除去臭氧 ? 3 根據(jù)季節(jié)變化消毒方法可組合使用 ?紫外燈的消毒效果受以下因素影響：紫外燈的功率，使用時間，燈管外殼，水流的速度，照射時間，安裝位置，水的色度、濁度、鐵含量等，石英管的質(zhì)量和壁厚，細菌類型以及細菌是否為其他污染物覆蓋。 ?純化水貯存和分配系統(tǒng)采用臭氧滅菌時，呼吸過濾器的材質(zhì)、系統(tǒng)中使用的墊片和在線監(jiān)控裝置、閥門應能耐受臭氧的作用。 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ? 純化水和注射用水系統(tǒng)的工藝參數(shù)應進行監(jiān)控，并應按照取樣標準操作程序規(guī)定設(shè)置取樣口檢測水質(zhì)。純化水和注射用水在線檢測系統(tǒng)應具備水質(zhì)超標時程序報警功能。 ? 取樣點應覆蓋所有關(guān)鍵區(qū)域，包括但不限于： ? 1 蒸餾水機出水口或純化水機出口； ? 2 供水管； 3 所有使用點； 4 回水管； ? 為了保證取樣不受污染，取樣管道與閥門要考慮以下問題： ? 1 取樣點方便衛(wèi)生； 2 不要在直接排放口取樣； ? 3 不宜放在離樓面小于 。 ? GMP2022版規(guī)定：發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。因此，純化水、注射用水在線檢測系統(tǒng)應具備在水質(zhì)超標時程序報警功能。美國藥典和歐洲藥典都要求純化水、注射用水系統(tǒng)建立適當?shù)木渌胶图m偏限度。監(jiān)控結(jié)果超過糾偏限度時 ,說明制藥用水系統(tǒng)有偏離正常運行條件的趨勢 ,應采取措施 ,使制藥用水系統(tǒng)調(diào)整到正常的運行狀態(tài)。 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ? 化水系統(tǒng)宜安裝流量、壓力、溫度、電導率等檢測儀表，同時應根據(jù)水質(zhì)要求配置水樣的物理、化學和微生物污染等離線檢測設(shè)備。注射用水系統(tǒng)應安裝流量、壓力、溫度、電導率和總有機碳等檢測儀表，同時應根據(jù)水質(zhì)要求配置水樣的物理、化學和微生物污染等離線檢測設(shè)備。 ? 在純化水和注射用水系統(tǒng)的貯存及分配中，下述參數(shù)應得到有效的監(jiān)控： ? 1 儲罐的水位 .(純化水和注射用水 )； ? 2 儲罐的壓力（氮封 ,蒸汽或過熱水滅菌時）、溫度 ( 注射用水 )； ? 3 輸送泵供水的溫度 (注射用水 )； ? 4 輸送泵供水的壓力 (純化水和注射用水 )； ? 5 回水升溫換熱器產(chǎn)品進口溫度 (注射用水 )； ? 6 回水升溫換熱器產(chǎn)品出口溫度 (純化水和注射用水 )； ? 7 回水的流量（泵變頻維持流量穩(wěn)定）和壓力（純化水和注射用水）； ? 8 純蒸汽滅菌時系統(tǒng)的壓力 (注射用水 )； ? 9 在線的電導率檢測儀（必需）（純化水和注射用水）； ? 10 總有機碳（ TOC）檢測儀（注射用水）。 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ? 純蒸汽輸送應采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼或優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼管道。 ? 純蒸汽主要用于與注射劑直接接觸的過濾器、灌裝機的部件，如軟管、灌裝頭及藥液樣品取樣容器的滅菌，在生產(chǎn)中關(guān)鍵潔凈操作間的加濕，以及純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)和配液系統(tǒng)的滅菌，為保證純蒸汽在輸送的過程中不再受到二次污染，因此對純蒸汽輸送管道的材質(zhì)有特殊的要求，必須使用優(yōu)質(zhì)不銹鋼或優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼不污染純蒸汽的材料 規(guī)范條文說明 工藝系統(tǒng)設(shè)計 ? 純蒸汽流速宜小于 25m/s，最大不得超過37m/s。 ? 純蒸汽分配管道流速設(shè)計要在 25m/s以下，以保證蒸汽疏水器有效地排除氣體及冷凝水，并不讓蒸汽沖出。 ? ISPE在 《 制藥工程基準指南第四卷 》 中建議純蒸汽分配管道尺寸應適于最大流速 37m/s，以限制管路腐蝕，并延長期望壽命。 ? 原文被刪除：純蒸汽的凝水應排至單獨的排水系統(tǒng)中。 ?純蒸汽的凝水（溫度高）不能與普通下水共用排水系統(tǒng) ?純蒸汽的凝水排放：空氣隙，空氣隙能有效地避免系統(tǒng)形成背壓而導致冷凝水反串污染。 規(guī)范條文說明 管道 ? 水平管道應有 %～ 1％的坡度，管路系統(tǒng)的排放管道應設(shè)置排放閥，排放管不應直接通向室外大氣，應與地漏等保持空氣阻斷。 ? 管道應具有一定的坡度，避免出現(xiàn)使水滯流和不易清洗的部位，確保管路系統(tǒng)能完全排放 ? ASME BPE標準要求較短管坡度為 2%,較長管道坡度為 1%~%，因此，本規(guī)范規(guī)定水平管道應有 %～ 1％的坡度。 ? 為防止倒灌，排放點必需和地漏等保持空氣阻斷 .即排放管不能和下水管道直接相連。 規(guī)范條文說明 管道 ? 管道布置應確保工藝用水系統(tǒng)的獨立性 ,不同水質(zhì)的管路間應無交叉污染的風險 ? 為確保工藝用水系統(tǒng)的獨立性，不同水質(zhì)的管路間應無交叉污染的風險。例如有時為了操作的靈活，在不同水質(zhì)的管路間設(shè)置了帶閥門的旁通管，但一旦閥門失靈，其他水質(zhì)的水就會進入注射用水系統(tǒng)，使注射用水系統(tǒng)遭受污染。也不要和其它介質(zhì)管道相連或共用管口。 規(guī)范條文說明 管道 ? 用于注射用水的輸送管道、管件等的材料，應選用內(nèi)壁拋光的優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼材料或其他不污染注射用水的材料。 ? 為保證注射用水在貯存、輸送過程中不再受到二次污染，依據(jù) GMP（ 2022版）第九十八條，本規(guī)范做出此規(guī)定。 ? 注射用水的輸送管道、管件等的材料應優(yōu)先選用316L或聚偏氟乙烯（ PVDF）、聚四氟乙烯（ PTFE）等 ? WHO GMP規(guī)定：拋光后的管道內(nèi)表面粗糙度的算術(shù)平均值不得超過 。 ? ASME BPE規(guī)定：當藥典水系統(tǒng)為 SS316L或其他的合金鋼材質(zhì)時，表面拋光應小于或等于 。 規(guī)范條文說明 管道 ? 純化水管道上的閥門應采用與連接的管道相適應的材料，管道上閥門應采用焊接或卡箍連接 , 不應采用螺紋連接，管道與法蘭連接時應對齊 ,墊片內(nèi)圈應與管道內(nèi)壁等徑 ,墊片應選用耐高溫、不反應、不脫落、無析出物產(chǎn)生的材料。 ? 制藥行業(yè)的國際管道工業(yè)標準有 : 德國標準化學會標準（ DIN），日本工業(yè)標準（ JIS），英國國家標準 BS，美國機械工程師協(xié)會標準ASME BPE，國際標準化組織標準 ISO等。管道、