msc綜述new(編輯修改稿)
2025-09-01 01:16 本頁面
【文章內容簡介】 是通過多種不同作用機制來實現的。MSCs與中性粒細胞中性粒細胞是固有免疫系統重要成員之一，主要通過產生活性氧來殺傷病原微生物，MSC可以通過分泌IL6來延緩中性粒細胞凋亡，凋亡延遲有助于維持中性粒細胞池水平，使其在感染早期即能迅速發(fā)揮作用[18]。Nemeth[19]等發(fā)現，在機體發(fā)生敗血癥時，體內增加的LPS和TNFα可以刺激MSCs分泌高水平的PGE2，來調控單核細胞/巨噬細胞的比例，并產生大量的IL10。IL10的釋放可以阻止中性粒細胞遷徙進入組織而引起氧化損傷，從而減輕多臟器的功能損害。上述研究結果說明：MSCs可以調控固有免疫反應應答，阻止敗血癥進展所致的多臟器衰竭而改善生存。綜上可知，MSCs經激活后可分泌IDO、NO 、PGEIL6和HLAG等可溶性分子，通過這些介質的生成，不僅可以直接或間接作用于DCs、NK細胞和中性粒細胞等，對固有免疫系統進行調控，還可以通過對T、B細胞增殖抑制和功能影響，以及誘導Treg的生成，對適應性免疫系統進行調節(jié)，從而來發(fā)揮對免疫系統的多重調控（見圖1）。 galectins誘導↑活性↑三、間充質干細胞在血液系統疾病中的應用MSCs有很強的多系分化潛能，因此利用其特性進行細胞治療大有前景。MSCs移植目前已被應用在因細胞損傷或缺失導致的多種疾病中，如心肌梗死、腦外傷、股骨頭壞死、糖尿病足和一些自身免疫性疾病。在血液系統疾病中，MSCs除可以預防和治療造血干細胞移植后GVHD外，在其它一些血液學疾病，如再生障礙性貧血、急性白血病、免疫性血細胞減少癥（ITP、AIHA）等方面都有良好的應用前景。（1） MSCs促進造血細胞植入和在預防及治療GVHD中的作用GVHD是異基因造血干細胞移植后一種嚴重并發(fā)癥，有很高的致死率，首選藥物治療通常為糖皮質激素，激素無效者則換用其它更強的免疫抑制劑，但常引起嚴重的免疫缺陷，甚至導致重癥感染而死亡。Ball等[20]研究發(fā)現在14例兒童單倍體造血干細胞移植中，同時植入供者MSCs，可獲得持久造血干細胞植入而沒有任何副反應，表明MSCs可以減少單倍體移植受者植入失敗的風險。在一項歐洲多中心II期臨床試驗中，應用骨髓來源MSCs治療了55例激素無效的急性GVHD患者，30例（55%）取得完全緩解，9（16%）例取得改善，所有患者均未出現MSCs相關副反應，緩解率與MSC供者的HLA匹配程度無關，經過60個月隨訪，完全緩解者移植相關死亡率比部分或無反應者顯著降低，2年整體生存率顯著升高，證實MSCs對常規(guī)治療無效的急性GVHD是一種有效治療手段[21]。Ringden等[22]發(fā)現用HLA匹配或第三方MSCs治療急性GVHD同樣有效，兒童患者療效優(yōu)于成人，同時還發(fā)現MSCs對慢性GVHD也有一定效果，并能夠逆轉組織損傷。MSCs在臍血移植中也大有裨益，因臍血干細胞數量有限，會引起延遲植入甚至導致植入失敗，因此同時移植第三方干細胞可以克服臍血移植中干細胞數量不足缺陷，但GVHD風險很高，如同時輸注第三方供者MSCs則可以顯著減少GVHD發(fā)生。綜上，MSCs在造血干細胞移植后GVHD的防治方面有著舉足輕重的地位。2. MSC與再生障礙性貧血（AA）T淋巴細胞介導造血干細胞（HSC）免疫損傷是AA最主要的發(fā)生機制之一。各種病因使AA患者T細胞功能亢進，導致Th1/Th2比例失衡，異常激活的Th1細胞分泌ILIFNγ 、TNFα等造血負調因子并活化細胞毒性T淋細胞（CTL)，一方面直接抑制HSC的增殖與分化，另一方面通過上調HSC上的Fas受體，始動其凋亡。此外，IFNγ、TNFα可以使骨髓細胞一氧化氮合酶增加，NO的過度生成加重細胞毒性，更減少HSC。由于CTL同時產生IL2增加，進一步導致T細胞克隆性擴增，形成惡性循環(huán)。而MSCs對T細胞的增殖抑制、誘導Th 1/Th 2平衡向Th 2傾斜、抑制CTL細胞毒作用和誘導Treg細胞生成等多重作用，可以針對AA發(fā)病過程中的各個環(huán)節(jié)起到治療作用。Chao等[23]對重型再障（SAA）患者和正常人的MSCs進行了比較，發(fā)現兩者在形態(tài)學和免疫表型方面并無差異，但SAA患者MSCs數量和增殖能力較正常人明顯下降。Bacigalupo[24]等研究發(fā)現，SAA患者MSCs不僅抑制T淋巴細胞增殖的能力下降，而且抑制T淋巴細胞產生ILIFNγ和TNFα的能力明顯受損。因此，應用異基因MSCs治療AA可能有很好的臨床前景。黃穎等[25]通過建立小鼠AA模型，觀察了對照組、MSCs組和全骨髓細胞組的療效，發(fā)現對照組小鼠全部死亡（8/8），MSCs組4只死亡（4/8），全骨髓細胞組1只死亡（1/8），提示單純應用MSCs治療AA有一定療效，但較全骨髓細胞仍有一定差距。目前國內外尚未見到單純異基因MSCs移植治療AA的報道，但由于MSCs來源廣泛、體外易于擴增、無MHC限制性和低免疫原性等優(yōu)勢，如能選擇適當的MSCs數量或同強免疫抑制療法和細胞因子支持治療相結合，可能會取得更好的療效，并能克服臨床上異基因造血干細胞移植供者來源的壁壘，使更多的AA患者受益。參考文獻：1. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellu
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