emea發(fā)布的非劣效性界值選擇的指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2024-08-31 18:28 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 差異的點估計值，并評價其臨床意義，可以用原始數(shù)據(jù)，也可以用有效率。這主要不是統(tǒng)計學(xué)問題，但確實需要將臨床思維和對數(shù)據(jù)的理解巧妙結(jié)合起來。統(tǒng)計學(xué)意義已經(jīng)被證實，因此可認(rèn)為存在這種效應(yīng)。必須判斷出所見的這一差異在臨床上是否有用。這一判斷通常是根據(jù)安全性情況通過受益/風(fēng)險評價而做出的。 三個組的試驗：試驗產(chǎn)品、參照品和安慰劑這種試驗設(shè)計可以直接證明試驗產(chǎn)品和活性對照均優(yōu)于安慰劑。因此，沒有必要指定一個Δ值以確定試驗藥有效，但在解釋試驗數(shù)據(jù)時應(yīng)當(dāng)說明以下幾點。和安慰劑對照的優(yōu)效性試驗一樣，試驗產(chǎn)品必須證明在統(tǒng)計學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑。試驗產(chǎn)品與安慰劑差異的95%可信區(qū)間的下限必須大于0。在這一階段，參照組的表現(xiàn)不是主要的考慮對象，但如果試驗產(chǎn)品和參照產(chǎn)品均未能顯示在統(tǒng)計學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑，可能提示試驗不靈敏或者缺乏檢測靈敏度。和優(yōu)效性試驗一樣，然后要用臨床判斷來評價所觀察到的與安慰劑的差異是否具有臨床意義。如果有參照組，可有助于做出這一判斷。如果參照產(chǎn)品是經(jīng)批準(zhǔn)的藥物，并且已知在這種類型的試驗中通常可以得到具有臨床意義的效果，那么這一試驗中所見的參照品與安慰劑之間的差異有助于評價安慰劑與試驗產(chǎn)品之間差異的臨床意義。例如，如果試驗中試驗組的表現(xiàn)優(yōu)于參照組，則假定試驗產(chǎn)品的受益具有臨床意義是合理的。如果參照品未能證明在統(tǒng)計學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑，或者其表現(xiàn)與我們根據(jù)經(jīng)驗作出的預(yù)測有很大不同，那么應(yīng)當(dāng)對試驗中參照產(chǎn)品的表現(xiàn)提出疑問。此時參照組的結(jié)果不能作為參照，試驗藥的任何陽性結(jié)果都是單方面的。要對參照治療中意料之外的結(jié)果的原因進行討論。 兩個組的試驗：試驗產(chǎn)品和對照產(chǎn)品由于這種類型的試驗沒有安慰劑組，必須通過以往參照產(chǎn)品與安慰劑相比較的研究來與安慰劑進行間接比較，以確定產(chǎn)品有效。這樣做本身有一定難度，并且必須要指定非劣效性界值。但95%可信區(qū)間的下限仍可用于確定療效優(yōu)于安慰劑。如果實際沒有使用安慰劑，則常常用“假定的安慰劑”這一術(shù)語。應(yīng)當(dāng)進行系統(tǒng)性綜述以找出在所考慮的條件下參照治療和安慰劑進行比較相關(guān)的研究。這些研究可用于估計在目標(biāo)患者人群中參照產(chǎn)品和安慰劑之間的差異。如果不能估計這一差異，或者在有足夠把握度的試驗中不能一致證明對照藥優(yōu)于安慰劑時，則使用這一對照藥進行非劣效性研究的靈敏度可能會受到質(zhì)疑，只有試驗產(chǎn)品優(yōu)于對照藥（活性藥或安慰劑）的結(jié)果才能解釋。如果參照產(chǎn)品是某一類藥物之一，其中每種產(chǎn)品的療效和安全性都相等，那么也可以使用整類藥物與安慰劑的差異作為療效參比。申請者需要就有關(guān)文獻檢索方面的問題進行討論（詳細(xì)討論見ICH E10）：。現(xiàn)有研究的選擇標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)記錄完整，以盡量表明對研究的選擇沒有偏倚。由于臨床實踐可能發(fā)生了變化，或者測量參照產(chǎn)品效果的標(biāo)準(zhǔn)或方法作了修改，某些研究可能會毫無意義。當(dāng)前試驗的設(shè)計中應(yīng)當(dāng)考慮和以往的試驗進行比較，看看是否有可能會影響治療結(jié)果的變化。例如入選標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法、允許的合并治療、參照產(chǎn)品的給藥方案、測定的終點、評價的時間等。當(dāng)前試驗的設(shè)計應(yīng)當(dāng)盡可能與以往設(shè)計良好的對參照產(chǎn)品與安慰劑進行比較的試驗密切匹配相當(dāng)。如果試驗設(shè)計有不可避免的差異，那么其意義應(yīng)當(dāng)認(rèn)真考慮，這有可能無法制定非劣效性界值。應(yīng)當(dāng)考慮一定時間內(nèi)所見治療差異的變化。例如在某些情況下，可能由于醫(yī)療水平總體改善，事件發(fā)生率隨時間延長而降低。在這種情況下，計算時只能采用比較近期的研究。如果不能確保近期的試驗與當(dāng)前試驗效果的恒定性，那么選擇非劣效性界值時應(yīng)當(dāng)保守一些。這種情況可能指“正面”結(jié)果的研究比那些令人失望的結(jié)果更有可能被發(fā)表。如果有可能存在這種發(fā)表偏倚，那么在得出參照產(chǎn)品與安慰劑相比的歷史可信區(qū)間時應(yīng)當(dāng)保守一些。如果有好的歷史數(shù)據(jù)，則有幾種方法可以用于得出非劣效性界值。所有方法的共同點是力求將歷史數(shù)據(jù)中的效果變異或大小與當(dāng)前試驗所預(yù)期的結(jié)果結(jié)合起來。所有方法的共同點還有使用歷史數(shù)據(jù)內(nèi)在的一些缺點。用“歷史的”可信區(qū)間對參照產(chǎn)品和安慰劑進行比較（r減p）。計劃中的試驗產(chǎn)品與參照產(chǎn)品相比較的試驗也會得出一個可信區(qū)間（t減r）。如果這些區(qū)間結(jié)合起來，則可以獲得試驗產(chǎn)品與安慰劑相比較的間接可信區(qū)間（t減p）。Δ可定義為t減r的下限，以確保t減p的間接可信區(qū)間的下限大于0。由于比較是間接的，比較明智的做法是保守一些，并選擇比這一間接計算提示的數(shù)值小的一些值。在申報的材料中，申請者應(yīng)當(dāng)給出直接的可信區(qū)間T減R以及間接可信區(qū)間T減P。一旦有統(tǒng)計學(xué)意義的療效已經(jīng)明確，應(yīng)當(dāng)考慮其臨床意義。應(yīng)當(dāng)注明由t減p間接可信區(qū)間得出的點估計值，并考慮這一差異有臨床意義。與3個組的試驗一樣，參照組可以提供一定的背景參考。如果試驗產(chǎn)品的表現(xiàn)比參照品好，這一定程度上證明了差異有臨床意
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