【文章內(nèi)容簡介】 平，進一步有效確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定、均勻及安全、有效。GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)藥品時必須執(zhí)行的最低標準，只有達到新規(guī)范要求，才有藥品生產(chǎn)準入資格，才能確保生產(chǎn)出100%的合格產(chǎn)品，從根源上杜絕藥害事件發(fā)生。實施2010版藥品GMP，是順應國家轉(zhuǎn)變經(jīng)濟發(fā)展方式的要求。有利于促進醫(yī)藥行業(yè)資源向優(yōu)勢企業(yè)集中，淘汰落后生產(chǎn)力；有利于調(diào)整醫(yī)藥經(jīng)濟結(jié)構(gòu)，以促進產(chǎn)業(yè)升級；有利于培育具有國際競爭力的企業(yè)，加快醫(yī)藥產(chǎn)品進入國際市場。示范作用突出世界上抗感染藥主要分為頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯等四大類。喹諾酮類藥物由于具有抗菌譜廣，抗菌活性強，組織分布廣，口服吸收好，生物利用度高，給藥方便，不良反應少，耐受性好，可全合成生產(chǎn)，不需糧食等特點，使它隊伍不斷擴大，銷售額不斷上升，在抗感染藥中發(fā)展最為迅速。該類藥物自1985年以來，年平均增長8％～10％，銷售額2009年已達100億美元以上。由于喹諾酮類藥物的市場前景廣闊，國際上許多大型跨國公司，也正在大力發(fā)展喹諾酮類藥物的研究，如Pfizer、Squibb、Bayer、Glaxo等，日本更是將喹諾酮藥物作為主要發(fā)展方向，投入大量人力物力，以保持其世界第一的地位。在國內(nèi)，長期以來由于仿制具有投入小，風險小，時間短，產(chǎn)出大等諸多原因，喹諾酮類乃至整個抗感染藥物均以仿制為主，迄今為止尚無具有我國完全自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品上市。2002年我國加入WTO，對知識產(chǎn)權(quán)的保護空前嚴格，喹諾酮類藥物已面臨無藥可做的尷尬局面。鹽酸安妥沙星，是我公司與中國科學院上海藥物研究所、四川抗生素研究所、中國藥科大學等著名院所合作，研制開發(fā)的具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的全新一代喹諾酮類抗菌藥，鹽酸安妥沙星的在化學結(jié)構(gòu)的篩選、臨床前研究、臨床研究等各項研究中無不充滿創(chuàng)新，代表了我國抗菌藥研究的最高水準，標志著我國抗菌藥研發(fā)從仿制到創(chuàng)新的重大轉(zhuǎn)變。項目的成功產(chǎn)業(yè)化，對推動我國化學藥物工業(yè)由仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變必將起到巨大的推動作用。為患者用藥提供了更好的選擇通過對鹽酸安妥沙星的研究表明，其抗菌活性、代謝性質(zhì)、副作用等技術(shù)指標均優(yōu)于目前市場上的同類產(chǎn)品，特別是藥物代謝特征具有明顯優(yōu)勢，在血液中的濃度保持比較長，持續(xù)殺菌效果好，每天只需服用一次，同類藥物一般每天都需服用兩次，這是鹽酸安妥沙星非常突出的一個優(yōu)點。抑制HERG鉀電流可能引起QT間期延長，是沙星類藥物最令人擔心的副作用，本品對IKr的抑制比臨床最安全的左旋氧氟沙星還要弱10倍；光毒性和心臟毒性是喹諾酮類抗菌藥物的特殊不良反應，鹽酸安妥沙星幾乎沒有光毒性，心臟毒性方面，鹽酸安妥沙星低于進口的莫西沙星和左氧氟沙星等同類產(chǎn)品，因此安全性是鹽酸安妥沙星非常突出的另一特點；在相同的療程中，鹽酸安妥沙星用藥總量為1600mg，比其它同類藥物用藥總量少，潛在的安全性也更高。臨床實驗證明，鹽酸安妥沙星治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織等三大系統(tǒng)細菌感染性疾病，療效確切、不良反應少，總有效率超過95%。產(chǎn)品的諸多優(yōu)勢，為患者健康用藥提供了更好的選擇。國家產(chǎn)業(yè)政策發(fā)展需要“十二五”期間，國內(nèi)的制藥行業(yè)將加速洗牌，未來5年，對于中國制藥行業(yè)是“調(diào)結(jié)構(gòu)，促升級”的關鍵五年。國家通過《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導目錄(2005年本)》、《國家國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十二個五年規(guī)劃綱要》、《國家“十二五”科學和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》等政策引導等多種手段，促進中國生物醫(yī)藥行業(yè)的整體升級。參與國際市場競爭的需要，特點突出，市場前景較為廣闊。按新版GMP要求建設高標準的原料及片劑生產(chǎn)線，為該藥將來通過歐盟以及美國GMP認證，打下良好的基礎，也為參與國際抗感染藥市場競爭搶創(chuàng)造有利條件。（三）項目建設目標、主要內(nèi)容和方案項目建設目標序號名 稱單 位建設目標備 注1建設規(guī)模項目總建筑面積平方米8800生產(chǎn)能力鹽酸安妥沙星原料藥噸/年國標鹽酸安妥沙星片劑萬片/年5000國標2年工作日天2501班/日定員人76項目主要內(nèi)容該項目在蚌埠高新技術(shù)開發(fā)區(qū)內(nèi)，按照新版的GMP標準以及建筑防火規(guī)范和潔凈區(qū)廠房設計規(guī)范等要求，新建單層磚混結(jié)構(gòu)生產(chǎn)車間、倉儲設施、質(zhì)檢中心、公用工程等在內(nèi)的廠房，建筑面積8800平方米。新建廠房耐火等級為二級，抗震設防烈度為7度，建筑地面按生產(chǎn)使用要求采用水磨石面層和采用環(huán)氧自流平地坪，潔凈區(qū)吊頂、隔斷均采用優(yōu)質(zhì)彩鋼板。新標準廠房進一步優(yōu)化了人流、物流等各項流程，物流廓沿下端設中50不銹鋼護欄。項目購置國內(nèi)先進制水設備，保證水質(zhì)TOC、電導率等指標優(yōu)于現(xiàn)有的標準要求，降低生產(chǎn)中的風險。采用易清潔，易維護的過濾、真空干燥、混合、粉碎、過篩、制粒、包衣、壓片、包裝等設備，建設一條原料藥及一條片劑自動化生產(chǎn)線，配套建設部分公用設施，避免物料轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)檢驗、貯藏等過程造成污染和交叉污染的發(fā)生。項目建成后可形成年產(chǎn)5000萬片國家一類新藥鹽酸安妥沙星生產(chǎn)能力。項目建設方案、技術(shù)特點及主要技術(shù)指標鹽酸安妥沙星原料藥合成工藝: 以（S）9，10二氟2，3二氫3甲基8氨基7氧代7H吡啶并[1，2，3de ][1，4]苯并噁嗪6羧酸為原料，與N甲基哌嗪在吡啶溶劑中回流反應生成（S）9氟2，3二氫3甲基8氨基10（4甲基1哌嗪基）7氧代7H吡啶并[1，2，3de ][1，4]苯并噁嗪6羧酸即安妥沙星，收率78%～86%。將安妥沙星溶于水，用鹽酸成鹽后精制得鹽酸安妥沙星，%～%。反應路線如下：1. N甲基哌嗪/吡啶/回流, 78%～86%； 2. 鹽酸成鹽，70%～80%。工藝過程縮合反應：成鹽反應：工藝流程圖安妥沙星N－甲基哌嗪干燥洗滌、過濾縮合反應減壓濃縮吡啶過濾成鹽反應 精制過濾干燥鹽酸安妥沙星內(nèi)包裝外包，檢驗成 品 D級凈化區(qū)設備流程圖主要控制點生產(chǎn)工藝主要控制點監(jiān)控工序質(zhì)量控制項目監(jiān)控頻次要 求備 料物料的品名、批號、數(shù)量1次/批符合批生產(chǎn)指令縮合反應反應溫度3次/批符合工藝要求反應時間1次/批符合工藝要求真 空 度1次/批符合工藝要求干燥時間1次/批符合工藝要求成鹽反應鹽酸加入量2次/批符合工藝要求酸 堿 度4次/批符合工藝要求精制干燥溫度1次/批符合工藝要求真空度1次/批符合工藝要求檢測指標1次/批pH：