【文章內容簡介】 作用依次增強，對β內酰胺酶的穩(wěn)定性依次增強，腎毒性依次減弱。第三代頭孢菌素可透過血腦屏障。第四代頭孢菌素對G菌作用更強，對G＋菌作用較第三代強頭孢菌素與青霉素可有部分交叉過敏反應。頭霉素類如頭孢西丁抗厭氧菌作用強，用于需氧和厭氧菌的混合感染。碳青霉烯類如亞胺培南、美羅培南、帕尼培南有廣譜、強效、耐酶、抑酶諸特點，但亞胺培南可被腎小管去氫肽酶破壞，合用西司他丁抑制去氫肽酶則效果好。單環(huán)類如氨曲南和蘆莫南含β內酰胺，與青霉素無交叉過敏性，耐酸，低毒，對G需氧菌作用強大。拉氧頭孢、氟氧頭孢屬氧頭孢烯類，廣譜，不誘導β內酰胺酶?？死S酸為β內酰胺酶抑制劑，抗菌譜廣，活性低。 第七章 大環(huán)內酯類 、林可霉素類及萬古霉類一、目的要求掌握大環(huán)內酯類抗生素的特點，紅霉素的抗菌作用、體內過程、應用及不良反應。掌握林可霉素類抗生素的抗菌作用、體內過程、特點、主要用途及不良反應。了解其它大環(huán)內酯類抗生素、萬古霉素類的特點。二、教學時數 1學時三、教學內容、螺旋霉素、麥迪霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，它們對大多數G+菌、厭氧菌，G－菌如嗜血桿菌抗菌作用強大，對軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體、弓形體和非典型分支桿菌效果良好，對耐β內酰胺酶葡萄球菌和耐甲氧西林的金葡菌也有效。它們與50s亞基結合，抑制轉肽作用和mRNA移位而抑制蛋白質合成。主要用于上述敏感病原體引起的感染。紅霉素不耐酸，口服吸收少，其它各種紅霉素口服吸收，新大環(huán)內酯耐酸，生物利用度高，血藥濃度和組織細胞內藥濃度高；食物降低紅霉素和阿奇霉素吸收，但促進克拉霉素吸收。吸收后分布迅速而廣泛，紅霉素主要由肝代謝，克拉霉素的代謝產物仍有活性，阿奇霉素不被代謝，紅霉素、阿奇霉素經膽汁排泄，存在肝腸循環(huán)；克拉霉素及其代謝產物由腎排泄。不良反應主要有胃腸癥狀、肝損害、耳毒性和心臟毒性。細菌對大環(huán)內酯耐藥，同時對林可霉素、鏈陽霉素耐藥，稱MLS耐藥。耐藥可因細菌產生滅活酶、菌體內藥物濃度低、改變靶位，后者因位于質粒或染色體上甲基化結構基因介導的甲基酶可甲基化50s亞基的23s rRNA上的一個腺嘌呤殘基，使藥物與50s亞基親和力降低而耐藥。2．林可霉素類林可霉素類有林可霉素和克林霉素。它們與50s亞基結合，阻斷轉肽作用和mRNA移位，并能清除細菌表面的A蛋白和絨毛狀外衣，使細菌易被吞噬和殺滅。對G+球菌和多數厭氧菌作用強。林可霉素口服吸收受食物影響，克林霉素口服吸收不受食物影響，它們穿透能力強，分布廣泛，可進入骨、關節(jié)、腦脊液外的組織；由肝代謝，經膽汁、腎排泄。主要用于厭氧菌感染如化膿性骨髓炎、關節(jié)炎；與它藥合用可治療弓形體腦炎、卡氏肺囊蟲肺炎。過敏和腹瀉是其主要不良反應，偶見肝損害及骨髓抑制。3．萬古霉素類萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧對G+菌，特別是球菌有強大的殺菌作用。與細菌接觸后很快進入細胞膜內與胞壁粘肽合成的前體二糖五肽未端的D丙氨酸的羧基結合，干擾甘氨酸五肽的參入，使粘肽合成所需的二糖十肽不能生成而阻礙細胞壁的合成，并抑制胞漿中RNA合成。萬古霉素類可誘導細菌產生耐藥性，耐藥菌株有VanA、VanB和VanC三型。萬古霉素對耐藥金葡萄菌、厭氧菌有效，也用于耐青霉素、耐頭孢菌素的G+菌感染或對青霉素、頭孢菌素過敏的患者。萬古霉素可引起過敏反應、耳、腎毒性及惡心嘔吐、眩暈、血栓性靜脈炎。 第八章 氨基環(huán)醇類抗生素和多粘菌素一、目的要求了解氨基環(huán)醇類抗生素的分類。掌握氨基糖甙類抗生素共性及常用藥物鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素及其衍生物妥布霉素、阿米卡星、奈替米星的特點。了解氨基環(huán)醇類抗生素的發(fā)展狀況及大觀霉素、多粘菌素的作用和應用。二、教學時數 1學時三、數學內容1．氨基環(huán)醇抗生素，包括氨基糖苷類抗生素及非氨基糖苷類抗生素。氨基糖苷類抗生素由氨基環(huán)醇和氨基糖組成，性質穩(wěn)定，解離度大，口服不易吸收，但肌內注射吸收快而完全；主要分布于細胞外液，腎皮質和內耳內外淋巴液內藥物濃度很高；主要由腎小球濾過排泄。系殺菌劑，僅對需氧菌有效，具有抗菌后效應、首次接觸效應，殺菌速率和殺菌時程有濃度依賴性，在堿性環(huán)境中抗菌活性強?？咕鷻C制：影響70s始動復合物形成；誘導30s亞基錯讀mRNA密碼，生成無功能蛋白質；阻礙終止因子與核蛋白體A位結合，使肽鏈不能釋放，70s核蛋白體不能解離，耗竭核蛋白體。細菌產生鈍化酶、改變膜通透性和靶位而耐藥。主要不良反應為耳毒性和腎毒性，卡那霉素、阿米卡星、巴龍霉素和新霉素易產生耳蝸毒性，奈替米星、慶大霉素、鏈霉素易產生前庭毒性，腎毒性大小依次為新霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、慶大霉素、妥布霉素、鏈霉素。耳腎毒性與其選擇性分布有關。神經肌肉接頭阻滯見于腹膜內、胸膜內給藥，偶爾見于靜脈、肌內給藥或合用肌松藥、全麻藥時，與阻斷Ach釋放有關，鈣制劑和新斯的明可對抗之。過敏反應也可發(fā)生。鏈霉素是常用的氨基糖苷類抗生素。對G、G+菌以及結核桿菌有殺菌作用，首選用于治療土拉菌病、鼠疫，也用于多耐藥結核病，與青霉素合用治鏈球菌等引起的內膜炎。易發(fā)生變態(tài)反應，前庭反應較耳蝸反應常見，可致神經肌肉阻滯，腎毒性少見。卡那霉素與鏈霉有多方面相似，但作用較強，現用于抗結核，耳毒性、腎毒性也較大。慶大霉素對G桿菌如綠膿桿菌作用強，也與青霉素類治療G+球菌感染，但無抗結核菌作用，致耳毒性、腎毒性較鏈霉素重。避免與β內酰胺類抗生素在同一容器內用。妥布霉素對綠膿桿菌作用強于慶大霉素，對葡萄球菌有效。耳、腎毒性較慶大霉素輕。西索米星與慶大霉素類似而無優(yōu)點而少用。阿米卡星抗菌譜最廣，對綠膿桿菌金黃色葡萄球菌作用強但較慶大霉素弱。對多種鈍化酶穩(wěn)定，與β內酰胺類抗生素有協同作用是其優(yōu)點，耳蝸毒性大于慶大霉素，前庭損害少見，腎毒性較低。奈替米星抗菌譜廣，抗綠膿桿菌和金葡萄菌作用強大，對多種鈍化酶穩(wěn)定，與β內酰胺類抗生素也有協同作用，耳、腎毒性低。新霉素的耳、腎毒性很大，禁用于全身，局部用于黏膜皮膚感染，口服用于腸道感染、消毒和肝昏迷。非氨基糖苷類氨基環(huán)醇抗生素大觀霉素(Spectinomycin)為抑菌劑，可與30s亞基結合，抑制細菌蛋白質的合成。主要用于淋球菌感染。不良反應較小。2．多粘菌素系多肽類抗生素，對G菌作用強大。其親脂部分可與膜磷脂的親水部分結合，而親水部分可與膜上外露的磷酸根結合，從而可使細菌失去選擇性通透性而死亡。用于G菌引起的嚴重感染，對肝腎毒性大，現已少用。第九章 四環(huán)素類及氯霉素一、目的要求 掌握四環(huán)素、氯霉素抗菌活性、作用機制、藥動學、臨床用途、不良反應及注意事項。 二、教學時數 1學時三、教學內容1．四環(huán)素類四環(huán)素類有四環(huán)素、土霉素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素，它們具有共同的氫化駢四苯核，系兩性物質，在酸性水溶液中穩(wěn)定，可以和多價陽離子結合?？咕V廣，可與細胞核蛋白體30s亞基結合影響始動復合物的生成，并抑制氨酰基tRNA與50s亞基上的A位結合，阻斷蛋白質合成。這一作用對真核細胞和原核細胞都有影響，但對細菌有選擇的毒性，因為細菌細胞膜上有依賴能量的轉運系統而真核細胞則無，使四環(huán)素能容易穿過細菌細胞膜。當細菌突變失去這種主動轉運機制后則對四環(huán)素產生抗藥性。四環(huán)素類由于可與多價離子絡合，除多西環(huán)素外，食物和藥物可影響其從胃腸吸收；吸收后分布廣，可進入骨、牙組織、胎兒體內及乳汁，除米諾環(huán)素外均難進入腦脊液；在肝內代謝，由膽汁和尿排泄，其中多西環(huán)素多以代謝物或螯合物經膽汁排入小腸，對腸道菌影響小。四環(huán)素類抗菌譜廣，對立克次氏體，衣原體、支原體感染有效，對其他細菌引起的感染也有效，多西環(huán)素和米諾環(huán)素較四環(huán)素作用強。四環(huán)素類可致二重感染、肝毒性、影響骨骼牙齒的正常發(fā)育和前庭功能等。2．氯霉素氯霉素系中性，穩(wěn)定的硝基苯衍生物?？咕V廣，對G菌作用強于G+菌，對立克次體、螺旋體、衣原體、支原體也有效；它與菌體70s rRNA的50s亞基結合，抑制肽?；D移酶，妨礙菌體蛋白質合成，對哺乳動物骨髓細胞線粒體的蛋白合成也有影響。氯霉素口服易吸收；分布廣泛，易于進入腦脊液、眼組織和發(fā)炎化膿組織，60%藥物與血漿蛋白結合；在肝內代謝，由腎排泄，尿中濃度高。臨床用于治療傷寒副傷寒、流腦、其他化膿性腦膜炎及敏感病原體感染、。對骨髓的抑制較常見，另外也可致二重感染、灰嬰綜合癥。 第十章 人工合成的抗菌藥一、目的要求掌握喹諾酮類的作用及用途。掌握磺胺類藥物的抗菌作用特點，體內過程與作用的關系，適應癥及臨床應用。掌握甲氧芐氨嗜啶的抗菌作用特點，增強磺胺藥作用的機制和意義。了解硝基呋喃類作用和用途。二、教學時 2學時三、教學內容1．喹諾酮類為4喹諾酮衍生物，通過抑制DNA回旋酶阻礙DNA合成而致細菌死亡，誘導DNA的SOS修復、產生肽聚糖水解酶或自溶酶降解糖肽也促進細菌死亡。細菌因基因突變降低了藥物與DNA回旋酶的親和力、減少細菌細胞膜通透性和主動泵蛋白表達增多降低藥物在菌體內的濃度而耐藥。喹諾酮類抗菌譜廣、抗菌力強、組織濃度高、口服易吸收、與別類抗菌藥無交叉耐藥性、不良反應少。吡哌酸易口服吸收，主要以原形從尿排泄，對G桿菌作用強，用于尿路和腸道感染。諾氟殺星口服吸收易受食物影響，對G+、G菌抗菌活性明顯優(yōu)于吡哌酸，在糞便、腎、前列腺中濃度高，用于尿路和腸道感染，也用于呼吸道感染。環(huán)丙沙星體外抗菌活性是目前臨床應用的氟喹諾酮類中最強者，對綠膿桿菌、腸球菌、葡萄球菌、淋球菌、軍團菌、流感桿菌有效，對耐氨基苷和第三代頭孢菌素的耐藥菌株仍有效。但口服生物利用度低，靜脈滴注可提高血藥濃度。氧氟沙星口服吸收快而全，分布廣，血藥濃度高而持久，藥物在膽汁、痰和尿中的濃度高。對G+菌、G菌作用優(yōu)于諾氟沙星，對綠膿桿菌作用稍差，結核桿菌、支原體對有效。用于上述病原體感染。左氧氟沙星水溶性高，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，對常見的G+、G菌有極其強的活性，對支原體、衣原體和軍團菌也有較強的殺菌活性。不良反應少。洛美沙星生物利用度高達90%以上,腸桿菌屬、奈瑟球菌屬和軍團菌高度敏感，假單胞菌屬、葡萄球菌屬中等敏感，衣原體、結核桿菌、支原體也敏感。用于上述病原體感染。體內抗菌活性較氧氟沙星、左氧氟沙星高，能迅速殺滅繁殖期和蛋白合成抑制期的細菌并有明顯的PAE。易發(fā)生光敏反應。氟羅沙星生物利用度高達100%,體內抗菌活性遠遠超過氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。對G+菌、G菌、厭氧菌、支原體、衣原體和分支桿菌都有強大的抗菌活性，用于敏感菌引起的 感染。易引起腸道反應、神經系統反應和光敏反應。司帕沙星長效，穿透能力極強，對G+球菌、耐青霉素、頭孢菌素的鏈球菌、耐異煙肼、利福平的結核桿菌有效。有胃腸道反應、神經系統反應和光敏反應。2．磺胺類藥與PABA競爭二氫蝶酸合成酶阻止二氫葉酸合成而抗菌。對G+菌、G菌有良好的抗菌作用，對衣原體、放線菌、肺囊蟲等有效。細菌可改變二氫蝶酸合成酶對磺胺藥的親和力、降低對藥物的通透性、增加PABA而耐藥。磺胺藥有外用和全身用兩大類。后者吸收完全，血藥濃度高，分布廣，在肝臟乙?；瘻缁鸷笥赡I排泄，乙酰化磺胺溶解度低，在酸性尿液中更易析出結晶而損傷腎臟，可加服碳酸氫鈉預防。其它不良反應由惡心、嘔吐、皮疹、藥物熱、溶血性貧血、粒細胞減少、核黃疸核肝損害等磺胺異惡唑，短效，在尿中濃度高，乙?；实?，適于治療尿路感染。磺胺二甲嘧啶為吸收快排泄快的短效磺胺藥，在尿中不易形成結晶，治療敏感菌引起的中輕度感染。磺胺嘧啶，中效，口服易吸收，蛋白結合率低易透過血腦屏障，用于防治流行性腦膜炎，治奴卡菌病，與乙胺嘧定合用治療弓形體病。在尿中易形成結晶，需堿化尿液?；前芳讗哼颍行?，口服吸收排泄慢，腦脊液和尿內藥濃度稍低與SD,治療流行性腦膜炎，尿路感染等磺胺間甲氧嘧啶，長效，抗菌活性最高、乙?；首畹?、不易引起泌尿系統不良反應。局部用磺胺藥中柳氮磺胺吡啶在腸道分解出磺胺吡啶和5氨基水楊酸，抗菌、抗炎、抗免疫，治療潰瘍性結腸炎等?；前粪奏ゃy抗菌譜廣，對綠膿桿菌作用強并有收斂作用，促進創(chuàng)面愈合，用于燒傷創(chuàng)面感染?；前访茁】咕G膿桿菌、金黃色葡萄球菌和破壞傷風桿菌，不受膿液和壞死組織液的影響并能滲入創(chuàng)面，用于燒傷、創(chuàng)面大面積感染?；前反柞４┩噶?，適于治療沙眼和眼部感染。3．甲氧芐啶(TMP)抑制二氫葉酸還原酶而抗菌，對G+菌、G菌有強大抗菌活性，與磺胺藥合用雙重阻斷葉酸代謝抗菌活性增強數倍并減少耐藥菌出現。常與SMZ或SD合用于敏感菌引起的感染。TMP毒性低，可致惡心、過敏，長期用可致四氫葉酸缺乏癥，需補服四氫葉酸。4．呋喃妥因抗菌譜廣、抗菌作用強、細菌不易耐藥、口服吸收快而完全、約半數由腎排泄，血濃度低，可用于尿路感染，酸化尿液可增強抗菌作用。常見胃腸反應，長期用藥可致急性肺炎、肺間質纖維化及周圍性神經炎。 第十一章 抗真菌藥和抗病毒藥一、目的要求掌握抗真菌藥的作用特點及不良反應，了解其發(fā)展趨勢。熟悉抗病毒藥的作用特點及不良反應，了解其發(fā)展趨勢。二、教學時數 三、教學內容抗真菌病藥分為抗淺表真菌藥、抗深部真菌藥和廣譜抗真菌藥。1．灰黃霉素是抗淺表真菌藥，結構似鳥嘌呤，能競爭性抑制鳥嘌呤進入DNA，干擾真菌DNA合成，并能干擾微管蛋白聚合形成紡錘體而抑制真菌生長?？诜委燁^癬、體癬、股癬、甲癬等，2．兩性霉素B為多烯類抗深部真菌藥，與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，損傷膜的通透性，導致細胞內重要物質外漏。對皮炎芽生菌，組織胞漿菌，新形隱球菌，念珠菌等有效， 對細菌和淺表真菌無效。需靜脈給藥，對真菌性腦膜炎可鞘內給藥。排泄慢不良反應多，滴注時可致寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心、嘔吐。有明顯的腎、肝、心、神經毒性，可致低血鉀、過敏反應。兩性霉素B脂質體毒性較低。3．制霉菌素 體內過程及抗菌作用與兩性霉素B相似，但毒性更大，不作注射用、可口服及局部應用。4．咪唑類抗真菌藥 有咪唑類和三唑類，均抑制麥角固醇合成中的14α去甲基酶而抗真菌?？嗣惯?廣譜，但對深部真菌的作用不及兩性霉素B。臨床上僅供