【文章內(nèi)容簡介】 有，因此開發(fā)該品種具有明顯的市場前景。主要研發(fā)內(nèi)容，需要解決的關(guān)鍵技術(shù)： 該項(xiàng)目的母核目前已經(jīng)有國內(nèi)廠家在進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)，但是關(guān)鍵的側(cè)鏈卻沒有開發(fā)成功，因此我們的重點(diǎn)是進(jìn)行吉米沙星側(cè)鏈的工藝公關(guān)。 目前國外的廠家一般采用由甘氨酸乙醋對(duì)丙烯睛進(jìn)行反應(yīng)，而后在EtONa存在下，與(Boc),O反應(yīng)生成N一叔丁氧碳基化合物的同時(shí)發(fā)生Dieckmann環(huán)化反應(yīng)而得毗咯烷酮4衍生物，在醇或醚作溶劑的情況下氫氣加壓，在阮內(nèi)鎳催化下得1 (N一叔丁氧碳基卜4氨基亞甲基3酮，再進(jìn)行氨基保護(hù)，用過渡金屬催化劑選擇還原亞氨基處的雙鍵，接著與甲氧基氨發(fā)生肪化反應(yīng)，最后用CF3C00H脫保護(hù)基，得目標(biāo)物，此法不需要另外的氧化劑，各步產(chǎn)物易于分離，缺點(diǎn)是與氫氣反應(yīng)時(shí)所需壓力為5. OMpa，而且小規(guī)模生產(chǎn)中沒有觀察到的副反應(yīng)在大規(guī)模生產(chǎn)中經(jīng)常出現(xiàn)，導(dǎo)致產(chǎn)物的收率降低。另外文獻(xiàn)報(bào)道的韓國生產(chǎn)工藝幾乎要進(jìn)行兩次柱層析才能夠得到合格中間體，這樣造成生產(chǎn)成本偏高，而且嚴(yán)重限制了其產(chǎn)能！國外工藝在生產(chǎn)過程中還要進(jìn)行兩次還原反應(yīng)和一次選擇性氧化反應(yīng)，中間用到了昂貴的氧化鉑和吡啶三氧化硫，所以成本很高！我們目前要解決的關(guān)鍵技術(shù)就是用化學(xué)溶劑重結(jié)晶的方法代替上述工藝中的層析方法，另外我們選擇合適的還原催化劑進(jìn)行兩次選擇性還原，減少了一步氧化反應(yīng)，這樣可以大幅度降低成本，而且可以大幅度提高產(chǎn)量，同時(shí)改進(jìn)后的工藝對(duì)環(huán)境也更具有友好性！背景與意義： 羅格列酮化學(xué)名為：5一[[4一[2一(甲基一吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]一2，4一噻唑烷二酮，是smithkline l~echam公司開發(fā)的胰島素增敏劑，1999年首次在美國上市，應(yīng)用于 2型糖尿病的治療。臨床資料顯示，羅格列酮能有效降低中老年人 Ⅱ型糖尿病患者胰島素抵抗(IR)和改善 I3細(xì)胞功能，優(yōu)于鹽酸二甲雙胍緩釋片及阿卡 波糖，羅格列酮有很好的降糖作用，并能改善胰島素抵 抗、降低血壓、調(diào)節(jié)血脂，是一種安全、療效確切的降糖新 藥。目前國內(nèi)很少有廠家進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)，預(yù)計(jì)該產(chǎn)品在2013年銷售可以達(dá)到23億美元以上，是2型糖尿病治療的首選藥物。主要研發(fā)內(nèi)容，需要解決的關(guān)鍵技術(shù)： 目前國內(nèi)外技術(shù)主要是以昂貴的鄰氯吡啶和2甲氨基乙醇為原料,經(jīng)過威廉森成醚反應(yīng)、縮合反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)等6步反應(yīng)合成得到了噻唑烷二酮類胰島素增敏劑羅格列酮其中用到了比較昂貴的對(duì)氟苯甲醛和還原試劑氯化鈀，而且用到了很高的壓力進(jìn)行還原反應(yīng)，該工藝對(duì)設(shè)備，安全的要求很高，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。我們從原料、反應(yīng)條件 、對(duì)設(shè)備的要求等方面進(jìn)行了研究，綜合文獻(xiàn)資料，按比較經(jīng)濟(jì)實(shí)用的工藝路線合成羅格列酮，并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。該路線以價(jià)格相對(duì)低易于購買的對(duì)羥基苯甲醛以及 N一芐基 2，4一噻唑烷二酮為起始原料，經(jīng)縮合、水解、縮合、還原等 5步反應(yīng)制得化合物。整條路線原料易得、反應(yīng)條件溫和，不需要特殊設(shè)備，各步反應(yīng)收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。背景與意義 齊多夫定是世界上第一個(gè)獲準(zhǔn)生產(chǎn)的抗艾滋病藥品，由英國Glaxosmith Kline公司開發(fā)，1987年獲美國FDAP批準(zhǔn)上市，為治療晚期HIV感染的一線藥物，因其療效確切，成為目前抗艾滋病藥品中最基本組合成分，具有銷量大、使用廣泛的特點(diǎn)，并已成為考察這類新藥療效優(yōu)劣的參照藥物。由于齊多夫定療效確切，為“雞尾酒”療法最基本的組成成分，且是唯一用于母嬰傳染的預(yù)防藥物，市場前景廣闊。由于各國政府對(duì)抗艾藥大開綠燈，嚴(yán)格控制這類藥物的價(jià)格，生產(chǎn)企業(yè)自然不會(huì)在一個(gè)沒有多大盈利空間的產(chǎn)品上耗費(fèi)時(shí)間和精力。但是隨著每年全球特別是發(fā)展中國家發(fā)病率的大幅增長，龐大的需求使企業(yè)仍有興趣開發(fā)和關(guān)注這些品種。 目前，國內(nèi)主要生產(chǎn)企業(yè)包括有東北制藥總廠、山東鳳凰制藥股份有限公司、杭州科本化工有限公司、廈門邁克制藥集團(tuán)、安徽貝克藥業(yè)等，其中安徽貝克藥業(yè)擁有國際領(lǐng)先的手性化合物chiral pounds合成技術(shù)，在2002年以后相繼投產(chǎn)了幾種抗艾滋病藥物，包括齊多夫定、拉米夫定、司他夫定等原料藥。 由于齊多夫定的用量較小，所以國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)也非常少，但是近來迫于艾滋病用藥市場的強(qiáng)烈需求，仍處于供求不足的狀態(tài)，多數(shù)廠家沒有現(xiàn)貨，訂單已經(jīng)排到下半年。如此看來，這個(gè)市場還是有相當(dāng)大的空缺。 主要研發(fā)內(nèi)容和需要解決的關(guān)鍵技術(shù)我們的合成工藝：其它合成路線：1，Synthesis,1991 (3):239241。 2，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996，27（11）；483484； 3，河南師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，32（4）：136137； 該工藝采用對(duì)甲氧基苯甲酸作為保護(hù)基，由于該保護(hù)基離去性不是太好，在最后脫掉保護(hù)基時(shí)用強(qiáng)堿水解，先生成鈉鹽，再用酸調(diào)節(jié)堿性，得到成品，總收率只有28%左右，成本很高，質(zhì)量也不穩(wěn)定，有些產(chǎn)品的外觀完全取決于偶然因素，生產(chǎn)上不好控制條件。文獻(xiàn)US512442。 , 1991, 56(6):21612165。 Tetrahedron Lett,1988,29(42):53495352。幾篇文獻(xiàn)在制備中間體3時(shí)用Mitsunobu反應(yīng)，雖然只有一步反應(yīng)，但是使用了價(jià)格昂貴的偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷，成本顯著上升，也沒有成本優(yōu)勢， 我們的工藝用三苯甲基醚作為保護(hù)基，并且加入吡啶作為縛酸劑，收率可以達(dá)到90%以上，大大超過文獻(xiàn)的76%收率，文獻(xiàn)用疊氮化鋰代替疊氮化鈉，雖然收率有所提高，但是成本也較高，我們用疊氮化鈉，并且加入適量的水提高它的溶解性，也達(dá)到了同樣的效果。在合成中間體3時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)氫氧化鈉的滴加速度對(duì)反應(yīng)收率影響很大，我們控制滴加速度，可以將收率從62%提高到93%，大大降低了生產(chǎn)成本。擬投入研發(fā)資金為了開發(fā)以上3個(gè)醫(yī)藥新產(chǎn)品，擬投入110萬元。43. 水分散粒劑 背景與意義：水分散粒劑是最方便使用的農(nóng)藥新劑型。從物態(tài)上分，農(nóng)藥制劑總體上分為兩類：一、液態(tài) 二、固態(tài)。前者如乳油、水劑等，后者有粉劑、可濕性粉劑等。液體體積大，分量重、難計(jì)量、不便長期儲(chǔ)運(yùn)，長期貯存則易分解。粉狀制劑粉塵大、需防護(hù)、易結(jié)塊、計(jì)量難、易堵噴頭，兩者對(duì)廠家而言：包裝、倉儲(chǔ)、運(yùn)輸、保質(zhì)等都會(huì)有很多麻煩。既保持液態(tài)易擴(kuò)散、固態(tài)制劑體積小的優(yōu)點(diǎn)，而又克服各自的缺點(diǎn)，于是便誕生了水分散粒劑。將農(nóng)藥制成一種干的、不揚(yáng)起塵的，能自由流動(dòng)，而又容易在水中擴(kuò)散的農(nóng)藥劑型，這就是水分散粒劑（water dispersible granules）簡稱WG。WG極像速溶咖啡，如果再配以水溶性包裝袋或進(jìn)而壓制成片，按用途的不同，小到一噴霧器，大到一公頃，來設(shè)計(jì)不同的包裝，則大受到用戶歡迎也！事實(shí)正是如此，上世紀(jì)90年代初，WG自歐美大規(guī)模商品化以來，其品種和產(chǎn)量一直攀升。就全球而言，1994年WG占農(nóng)藥銷售額的4%，而1998年攀升到8%，2002年已占9%，1998年，全球WG已達(dá)116個(gè)規(guī)格類別，%。從1993年到1998年，WG占農(nóng)藥制劑總規(guī)格類別的比例在美國由13%上升到19%，在英國由5%上升到11%。在我國起步僅僅數(shù)年，至2002年底，已有登記品種13個(gè)，%。但至2000年底外商在我國登記的各種WG品種達(dá)到35個(gè)。WG問世以來，高速增長的根本原因在于它的方便使用。但由于生產(chǎn)方面需控制的環(huán)節(jié)難度大、配方技術(shù)難度高，生產(chǎn)廠家少，多數(shù)生產(chǎn)廠家無生產(chǎn)技術(shù)及設(shè)備，如此看來，這個(gè)市場還是有相當(dāng)大的空缺。主要研發(fā)內(nèi)容，需要解決的關(guān)鍵技術(shù)：水分散粒劑的制造方法很多，總的來說，可分為兩類：一類是“濕法”，一類是“干法”。所謂濕法，就是將農(nóng)藥、助劑、輔助劑等，以水為介質(zhì)，在砂磨機(jī)中研細(xì)，制成懸浮劑，然后進(jìn)行造粒，其方法有噴霧干燥造粒、流動(dòng)床干燥造粒、冷凍干燥造粒等；所謂干法，就是將農(nóng)藥、助劑、輔助劑等一起用氣流粉碎或超細(xì)粉碎，制成可濕行粉劑，然后進(jìn)行造粒，其方法有轉(zhuǎn)盤造粒、擠壓造粒、高速混合造粒、流動(dòng)床造粒和壓縮造粒等。我公司實(shí)驗(yàn)采用的是濕法擠壓造粒，具體工藝為：首先將原藥、助劑、輔助劑、載體通過氣流粉碎制造成超細(xì)可濕性粉劑，然后將可濕性粉劑和定量的水同時(shí)加入捏合機(jī)中捏合，制成可塑性的物料，最后將此物送進(jìn)擠壓造粒機(jī)，進(jìn)行造粒，通過干燥、篩分得到水分散粒劑產(chǎn)品，該工藝非常適合于工業(yè)生產(chǎn)。 懸浮劑背景與意義：農(nóng)藥懸浮劑為不水溶固體或不混溶液體農(nóng)藥在水或油中的分散體。該農(nóng)藥懸浮劑是指以水為分散介質(zhì)，將原藥、助劑經(jīng)濕法超微分碎制得的農(nóng)藥劑型。該劑型的優(yōu)點(diǎn)是可與水任意比例均勻混合分散，不受水質(zhì)和水溫影響，使用方便，不易污染環(huán)境，可直接或噴霧的理想劑型。懸浮劑粒子平均尺寸通常為13微米，具有良好的流動(dòng)性、分散性、展著性和生物活性；便于計(jì)量和使用；加工和使用中無粉塵飛揚(yáng)，故對(duì)操作和使用者以及環(huán)境都更為安全。此外懸浮劑中若添加適當(dāng)?shù)酿そY(jié)劑和成膜劑、警戒色等可方便的制成高性能的農(nóng)藥種衣劑（FS），懸浮劑若與水乳劑（EW）組合，可制成所謂的懸乳劑（SE）等，特別適合于實(shí)現(xiàn)多種不同性能活性成分的有效復(fù)合，懸浮劑經(jīng)噴霧流化干燥造粒更可制成綜合性能優(yōu)良的水可分散粒劑(WG)。 目前，懸浮劑在歐美農(nóng)藥市場已占有可觀的份額，成為農(nóng)藥的主要?jiǎng)┬椭?，而且還繼續(xù)呈現(xiàn)上升的趨勢。在我國，懸浮劑也日益受到重視，已有數(shù)十種乃至近百種農(nóng)藥活性物質(zhì)被研制成此種劑型，且有相當(dāng)數(shù)目已商品化。正由于此劑型的大量優(yōu)點(diǎn)，這個(gè)市場還是有相當(dāng)大的需求。主要研發(fā)內(nèi)容，需要解決的關(guān)鍵技術(shù)：懸浮劑的液態(tài)制劑，但不是純?nèi)芤海且环N流動(dòng)的懸浮體系，屬于假流體。在農(nóng)藥劑型中它介于液態(tài)和固態(tài)之間，是一種新的劑型。因此，涉及的學(xué)科領(lǐng)域和基礎(chǔ)理論較多。故具有膠體的部分性質(zhì)，即動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性，熱力學(xué)不穩(wěn)定性和不均勻態(tài)。又由于它是假塑體，與牛頓流體不同，而具有塑流體的性質(zhì)。所以，它不僅涉及許多膠體化學(xué)的理論而且，也涉及流變學(xué)的一些理論。如Stokes定律、雙電層的排斥效應(yīng)、溶劑化作用、表觀黏度和流點(diǎn)等。此外體系中包含有各種不同類型的和不同作用的助劑，故有涉及固體的表面活性和表面吸附等理論。制劑在加工時(shí)需經(jīng)超微粉粉碎，又涉及粉碎的一些理論。在制劑分析和性能測定中也要有相應(yīng)的理論指導(dǎo)。當(dāng)制劑應(yīng)用時(shí)，還需要噴霧、沉淀、附著、氣候和生物活性測定（如藥效、殘留、毒性等）等一系列理論的指。雖然涉及能指導(dǎo)農(nóng)藥懸浮劑研究開發(fā)的理論報(bào)道不多，也不系統(tǒng)，但還是可以參考借鑒其中一些近似的理論。因此，可以說農(nóng)藥的配方研究，帶有很大的實(shí)驗(yàn)性和經(jīng)驗(yàn)型。我公司實(shí)驗(yàn)主要是：首先將有效成分氣流粉碎，然后確定有效成分 選擇潤濕分散劑 選擇防凍劑 選擇增稠劑 選擇消泡劑 選擇PH調(diào)整劑。再將各成分按比例混合進(jìn)入砂磨機(jī)進(jìn)行研磨，控制速度，重復(fù)研磨4次，過濾調(diào)整含量得到懸浮劑樣品。該工藝非常適合于工業(yè)生產(chǎn). 擬投入研發(fā)資金：以上兩大類新劑型各產(chǎn)品的研發(fā)需投入資金約110萬元。 45. 三氮唑合成中異構(gòu)體的分離提純技術(shù)背景與意義 隨著我國近幾年經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，耕地面積逐年減少，人多地的矛盾日益突出，充分利用科學(xué)技術(shù)來提高現(xiàn)有土地的單產(chǎn)和種植效率是有得解決這一問題的途徑之一。農(nóng)藥對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的保障作用有目共睹，其中三唑類菌劑作為農(nóng)藥的一塊起著越來越重要的作用。江蘇七洲綠色化工股份有限公司作為一家以農(nóng)藥生產(chǎn)為主，兼顧其他化工產(chǎn)品新技術(shù)，新產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)的國家級(jí)高新技術(shù)企業(yè)，目前的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)以高效，低毒，廣譜，環(huán)境相容性優(yōu)異的三唑類系列農(nóng)用殺菌劑。1，2，4三氮唑作為一個(gè)重要的原材料，其質(zhì)量和價(jià)格對(duì)三唑類殺菌劑的生產(chǎn)有及其重要的影響。主要研發(fā)內(nèi)容，需要解決的關(guān)鍵技術(shù)：目前4三氮唑的合成方法有甲酰胺、 水合肼法；甲酸、水合肼、 氨氣法；甲酰胺、 甲酸、水合肼法 ；雙酰肼、氨氣法；鹽酸肼 ( 或硫酸肼) 、甲酸 ( 或甲酰胺) 、 氨氣法等。4三氮唑有如此多的合成方法， 各種方法采用不的原料和工藝， 各有優(yōu)缺點(diǎn)。甲酰胺法和甲酸法 是目前常用的生產(chǎn)方法， 生產(chǎn)工藝成熟穩(wěn)定， 成本較低。甲酰胺、甲酸綜合法具有一定的成本優(yōu)勢，生產(chǎn)工藝也較簡單，是目前發(fā)展的方向。在4三氮唑合成過程中，4三氮唑不可避免得產(chǎn)生。在化工合成過程中，4三氮唑和4三氮唑都能與中間體反應(yīng)生產(chǎn)目標(biāo)產(chǎn)品的異構(gòu)，只有少量三唑類產(chǎn)品的異構(gòu)經(jīng)過處理能轉(zhuǎn)換成目標(biāo)產(chǎn)品。由于產(chǎn)品的異構(gòu)的生物選擇性較小，應(yīng)用價(jià)值不大，而且異構(gòu)的存在影響產(chǎn)品的含量，在提純的過程中，產(chǎn)品有所損耗，影響了收率，增加了能耗，增加了生產(chǎn)周期和生產(chǎn)的勞動(dòng)量，增加了原材料的成本，降低了經(jīng)濟(jì)效益，使企業(yè)日益緊張的市場競爭處于不利的地位。在以三唑類殺菌劑為主要生產(chǎn)產(chǎn)品的化工企業(yè)，4三氮唑的質(zhì)量關(guān)乎幾乎所有三唑類殺菌劑的質(zhì)量，關(guān)乎企業(yè)生產(chǎn)效益和市場競爭力。4三氮唑合成中異構(gòu)體的分離技術(shù)顯得尤為重要。七洲綠色化工有限公司預(yù)計(jì)投資70萬用于4三氮唑中異構(gòu)分離技術(shù)的改進(jìn)，提高4三氮唑含量，主要是控制其中異構(gòu)體4三氮唑的含量。在保證4三氮唑生產(chǎn)成本不影響最終三唑類的殺菌劑成本的前提下，對(duì)4三氮唑合成技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)分離提純技術(shù)進(jìn)行改進(jìn),設(shè)計(jì)一條可以工業(yè)化的合理的小試路線。擬投入研發(fā)資金為了提高4三氮唑含量，主要是控制其中異構(gòu)體4三氮唑的含量，投資70萬元。46. 嗪草酮新工藝(溴甲烷替代技術(shù))背景與意義 農(nóng)業(yè)是我國國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展的基礎(chǔ)，但是我國度土地資源非常有限和缺乏，這就要求我們除了依靠生物技術(shù)篩選優(yōu)質(zhì)品種，增加農(nóng)業(yè)投入搞好硬件設(shè)施，提高農(nóng)民科學(xué)生產(chǎn)意識(shí)之外，很大程度上必須依靠發(fā)展和使用農(nóng)藥來達(dá)到增收增產(chǎn)的目的。其中農(nóng)田雜草是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中要解決的第一個(gè)問題。嗪草酮又稱賽克津,是一種三氮苯類內(nèi)吸選擇性除草劑，主要通過根吸收、莖、葉吸收,，嗪草酮產(chǎn)品也是公司的主要產(chǎn)品之一，年銷售額達(dá)8000萬以上，占有的市場份額高達(dá)73%。主要研發(fā)內(nèi)容，需要解決的關(guān)鍵技術(shù)隨著對(duì)工藝的不斷改進(jìn)，本著綠色化工的理念，對(duì)生產(chǎn)過程環(huán)境的保護(hù)以及工人工作環(huán)境的改善，對(duì)嗪草酮工藝精益求精，在原材料的選擇上和工藝路線的設(shè)計(jì)上進(jìn)行優(yōu)化。本公司嗪草酮的生產(chǎn)