癌細胞基因組研究doc(編輯修改稿)
2025-08-14 12:37 本頁面
【文章內容簡介】 基因占優(yōu)勢的部分原因是由于已經(jīng)查明弄清的癌基因大多為顯性，而顯性癌基因與隱性癌基因之間真正的平衡關系還有待研究。 大多數(shù)已知的癌基因通過早期的細胞遺傳學研究分析發(fā)現(xiàn)的，而后的更先進的基因復制數(shù)目的研究將癌基因領域的研究帶入了一個更實質化的階段。最近的對癌基因組的系統(tǒng)測序研究工作使人們對癌基因的有了新的了解，即癌基因有一定的堿基替換和小分子插入缺失偏好，這些基因包括許多顯性癌基因如BRAF,EGFR,ERBB2,PIK3CA,IDH1,EZH2,FOXL2,PPP2R1A,和JAK2(8,12—15,17,34,36,48,49)其中有一些基因的生物學作用涉及了癌癥的形成及惡化，另一些基因如編碼三羧酸循環(huán)中組分之一的異檸檬酸脫氫酶1的IDH1或者是編碼一個組織特異性轉錄因子的FOXL2沒有列在上述的基因表中。許多隱性癌基因（以及另一些顯隱性不明的基因）也是通過系統(tǒng)測序得到的，包括SETD2,KDM6A,KDM5C,PBRM1,BAP1,ARID1A,DNMT3A,GATA3,DAXX,ATRX和MLL2（7,12,16,19,20,30—32,35,50）。這系列基因（還有上面提到屬于顯性癌基因的EZH2和IDH1）編碼的許多蛋白質功能涉及到染色體修飾以及重組，例如SETD2, EZH2,以及MLL2其基因編碼蛋白是組氨酸H3甲基化酶，而KDM6A, DNMT3A其基因編碼蛋白質功能是維護DNA中胞嘧啶的甲基化狀態(tài)。雖然對隱性癌基因的生物學研究由于一些癌細胞中發(fā)生基因突變而受阻，但是這些研究發(fā)現(xiàn)重新強調了隱性癌基因在兒童到成年人群患不同類型癌癥中的作用，以及隱性基因存在于一些癌細胞和胚胎漸成后發(fā)育的變化之間的潛在聯(lián)系。隱性癌基因的生物學研究將會成為研發(fā)新的癌癥治療藥物的一個方向。 一些新發(fā)現(xiàn)的癌基因如BRAF，JAK2，ARID1A，EZH2，BAP1，PBRM1和DNMT3A在一些特別類型的癌細胞中有很高的突變率。在總的突變癌基因中發(fā)現(xiàn)有相對較少的一部分基因是經(jīng)常發(fā)生突變的，而大多的基因是不會發(fā)生高頻繁突變的。從研發(fā)新的抗癌藥物方面來看，后者的情況會使研發(fā)這類藥物存在一定的挑戰(zhàn)。 一個重要的觀點認為，癌細胞的不斷增殖是由于突變的癌基因導致的，也即導致了各類癌癥的產(chǎn)生，據(jù)推測有5個突變的癌基因對此是必需的。然而，進一步的研究認為對于一些造血細胞瘤則只需要更少的突變癌基因。在許多類型的癌細胞中發(fā)現(xiàn)了2~4個driver mutation。多年以后，我們可以更加精確地確定癌癥的中心衡量標準，以及癌癥種類的范圍。一旦有關所有種類的癌細胞中的突變癌基因組被全部測序，以及大量的癌基因被確定以后，那么人們便能夠對每一種類型的癌細胞突變的癌基因進行精確的檢測。 癌基因組以及癌癥治療藥物研發(fā) 在癌細胞的產(chǎn)生以及增殖階段依賴于一些最重要的突變基因，癌癥這個唯一的致命弱點為癌癥治療藥物的研發(fā)提供了幫助。已經(jīng)有許多的抗癌藥物用于抑制突變的癌基因編碼的蛋白質的激活作用。在研究這類藥物的方法中的一個例子是伊馬替尼以及藥物分解產(chǎn)生的小分子作用于慢性脊髓白血病，其癌細胞染色體9:22處發(fā)生轉座導致ABL激酶被激活。這個方法改變了慢性脊髓白血病的治療途徑，促進了癌癥治療方法的進步?？雇蛔兓駿GFR，ERBB2，KIT，PDGFRA，PMLRARA，MET和ALK小分子藥物已經(jīng)用于臨床治療或者正在進行臨床試驗。相似地，曲妥珠單抗直接抗HER2基因，由這個基因編碼的蛋白質在20%的胸腺癌細胞擴散轉移時有作用，這個單抗對這些癌癥的治療有重要的作用。 一個代表將現(xiàn)代基因學、生物學以及藥物研發(fā)相結合的例子是BRAF。在2002年早期系統(tǒng)測序時發(fā)現(xiàn)了細胞中基因BRAF的突變。BRAF編碼一個蘇氨酸—絲氨酸激酶，它在50%~70%的惡性黑素瘤中發(fā)生了突變；在10%~15%的結腸直腸癌中發(fā)生了突變；在50%的乳頭狀甲狀腺癌中發(fā)生了突變；在其他類型的癌癥中發(fā)生更少的突變。有90%的突變是V600E單基因突變（纈氨酸600被谷氨酸替代）導致BRAF激酶的激活。BRAF作為一個激酶（有一個結合ATP的很深的口，此處也是抑制物結合區(qū)）以及由于基因發(fā)生突變而被激活使突變的BRAF成為了藥物研發(fā)的一個新的靶點。抑制V600E突變的BRAF的抑制物已經(jīng)用于第一期的臨床試驗，而且結果表明有80%攜帶有V600E突變的惡性黑素瘤轉移的患者收到很好的療效。不幸的是有一些小的癌細胞對BRAF抑制物有抗性，這些小的癌細胞反復形成。不僅如此，在對這些小癌細胞基因組進行分析發(fā)現(xiàn)其基因組有許多突變使得其具有抗性，干擾了癌癥的治療。因此，自從發(fā)現(xiàn)BRAF是一個突變的癌基因后10年以來，癌癥研究領域相繼發(fā)現(xiàn)了小分子抑制物，然后將其制成口服的藥物，藥物已經(jīng)經(jīng)過了臨床試驗，證明其具有抗癌活性，抗藥性的機制也已經(jīng)闡明。盡管我們希望在癌癥研究領域將來有更快的發(fā)展和進步，但這已經(jīng)是一個帶有里程碑式的成功了。 然而對于一些類型的癌癥，要想直接靶向性地抑制由突變的癌基因編碼的蛋白質激活是不可能的。例如，在腎癌細胞中，突變的以及被激活的激酶尚未被發(fā)現(xiàn)。而所有的有重要作用的基因是隱性的。因為由這些基因編碼的蛋白質由于其基因發(fā)生
公司管理相關推薦
鄂ICP備17016276號-1