癌細(xì)胞基因組研究doc(編輯修改稿)
2025-08-14 12:37 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 基因占優(yōu)勢的部分原因是由于已經(jīng)查明弄清的癌基因大多為顯性，而顯性癌基因與隱性癌基因之間真正的平衡關(guān)系還有待研究。 大多數(shù)已知的癌基因通過早期的細(xì)胞遺傳學(xué)研究分析發(fā)現(xiàn)的，而后的更先進的基因復(fù)制數(shù)目的研究將癌基因領(lǐng)域的研究帶入了一個更實質(zhì)化的階段。最近的對癌基因組的系統(tǒng)測序研究工作使人們對癌基因的有了新的了解，即癌基因有一定的堿基替換和小分子插入缺失偏好，這些基因包括許多顯性癌基因如BRAF,EGFR,ERBB2,PIK3CA,IDH1,EZH2,FOXL2,PPP2R1A,和JAK2(8,12—15,17,34,36,48,49)其中有一些基因的生物學(xué)作用涉及了癌癥的形成及惡化，另一些基因如編碼三羧酸循環(huán)中組分之一的異檸檬酸脫氫酶1的IDH1或者是編碼一個組織特異性轉(zhuǎn)錄因子的FOXL2沒有列在上述的基因表中。許多隱性癌基因（以及另一些顯隱性不明的基因）也是通過系統(tǒng)測序得到的，包括SETD2,KDM6A,KDM5C,PBRM1,BAP1,ARID1A,DNMT3A,GATA3,DAXX,ATRX和MLL2（7,12,16,19,20,30—32,35,50）。這系列基因（還有上面提到屬于顯性癌基因的EZH2和IDH1）編碼的許多蛋白質(zhì)功能涉及到染色體修飾以及重組，例如SETD2, EZH2,以及MLL2其基因編碼蛋白是組氨酸H3甲基化酶，而KDM6A, DNMT3A其基因編碼蛋白質(zhì)功能是維護DNA中胞嘧啶的甲基化狀態(tài)。雖然對隱性癌基因的生物學(xué)研究由于一些癌細(xì)胞中發(fā)生基因突變而受阻，但是這些研究發(fā)現(xiàn)重新強調(diào)了隱性癌基因在兒童到成年人群患不同類型癌癥中的作用，以及隱性基因存在于一些癌細(xì)胞和胚胎漸成后發(fā)育的變化之間的潛在聯(lián)系。隱性癌基因的生物學(xué)研究將會成為研發(fā)新的癌癥治療藥物的一個方向。 一些新發(fā)現(xiàn)的癌基因如BRAF，JAK2，ARID1A，EZH2，BAP1，PBRM1和DNMT3A在一些特別類型的癌細(xì)胞中有很高的突變率。在總的突變癌基因中發(fā)現(xiàn)有相對較少的一部分基因是經(jīng)常發(fā)生突變的，而大多的基因是不會發(fā)生高頻繁突變的。從研發(fā)新的抗癌藥物方面來看，后者的情況會使研發(fā)這類藥物存在一定的挑戰(zhàn)。 一個重要的觀點認(rèn)為，癌細(xì)胞的不斷增殖是由于突變的癌基因?qū)е碌?，也即?dǎo)致了各類癌癥的產(chǎn)生，據(jù)推測有5個突變的癌基因?qū)Υ耸潜匦璧?。然而，進一步的研究認(rèn)為對于一些造血細(xì)胞瘤則只需要更少的突變癌基因。在許多類型的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了2~4個driver mutation。多年以后，我們可以更加精確地確定癌癥的中心衡量標(biāo)準(zhǔn)，以及癌癥種類的范圍。一旦有關(guān)所有種類的癌細(xì)胞中的突變癌基因組被全部測序，以及大量的癌基因被確定以后，那么人們便能夠?qū)γ恳环N類型的癌細(xì)胞突變的癌基因進行精確的檢測。 癌基因組以及癌癥治療藥物研發(fā) 在癌細(xì)胞的產(chǎn)生以及增殖階段依賴于一些最重要的突變基因，癌癥這個唯一的致命弱點為癌癥治療藥物的研發(fā)提供了幫助。已經(jīng)有許多的抗癌藥物用于抑制突變的癌基因編碼的蛋白質(zhì)的激活作用。在研究這類藥物的方法中的一個例子是伊馬替尼以及藥物分解產(chǎn)生的小分子作用于慢性脊髓白血病，其癌細(xì)胞染色體9:22處發(fā)生轉(zhuǎn)座導(dǎo)致ABL激酶被激活。這個方法改變了慢性脊髓白血病的治療途徑，促進了癌癥治療方法的進步?？雇蛔兓駿GFR，ERBB2，KIT，PDGFRA，PMLRARA，MET和ALK小分子藥物已經(jīng)用于臨床治療或者正在進行臨床試驗。相似地，曲妥珠單抗直接抗HER2基因，由這個基因編碼的蛋白質(zhì)在20%的胸腺癌細(xì)胞擴散轉(zhuǎn)移時有作用，這個單抗對這些癌癥的治療有重要的作用。 一個代表將現(xiàn)代基因?qū)W、生物學(xué)以及藥物研發(fā)相結(jié)合的例子是BRAF。在2002年早期系統(tǒng)測序時發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞中基因BRAF的突變。BRAF編碼一個蘇氨酸—絲氨酸激酶，它在50%~70%的惡性黑素瘤中發(fā)生了突變；在10%~15%的結(jié)腸直腸癌中發(fā)生了突變；在50%的乳頭狀甲狀腺癌中發(fā)生了突變；在其他類型的癌癥中發(fā)生更少的突變。有90%的突變是V600E單基因突變（纈氨酸600被谷氨酸替代）導(dǎo)致BRAF激酶的激活。BRAF作為一個激酶（有一個結(jié)合ATP的很深的口，此處也是抑制物結(jié)合區(qū)）以及由于基因發(fā)生突變而被激活使突變的BRAF成為了藥物研發(fā)的一個新的靶點。抑制V600E突變的BRAF的抑制物已經(jīng)用于第一期的臨床試驗，而且結(jié)果表明有80%攜帶有V600E突變的惡性黑素瘤轉(zhuǎn)移的患者收到很好的療效。不幸的是有一些小的癌細(xì)胞對BRAF抑制物有抗性，這些小的癌細(xì)胞反復(fù)形成。不僅如此，在對這些小癌細(xì)胞基因組進行分析發(fā)現(xiàn)其基因組有許多突變使得其具有抗性，干擾了癌癥的治療。因此，自從發(fā)現(xiàn)BRAF是一個突變的癌基因后10年以來，癌癥研究領(lǐng)域相繼發(fā)現(xiàn)了小分子抑制物，然后將其制成口服的藥物，藥物已經(jīng)經(jīng)過了臨床試驗，證明其具有抗癌活性，抗藥性的機制也已經(jīng)闡明。盡管我們希望在癌癥研究領(lǐng)域?qū)碛懈斓陌l(fā)展和進步，但這已經(jīng)是一個帶有里程碑式的成功了。 然而對于一些類型的癌癥，要想直接靶向性地抑制由突變的癌基因編碼的蛋白質(zhì)激活是不可能的。例如，在腎癌細(xì)胞中，突變的以及被激活的激酶尚未被發(fā)現(xiàn)。而所有的有重要作用的基因是隱性的。因為由這些基因編碼的蛋白質(zhì)由于其基因發(fā)生
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