【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 全身疼痛、畸形、骨折。治療原則為①抑制骨吸收；②促進(jìn)骨形成。⑴二膦酸鹽能防止羥基磷灰石潔凈溶解和/或破骨細(xì)胞活性。依替膦酸二鈉（洛迪，依膦）氯屈膦酸二鈉（洛屈，骨膦）帕米膦酸鈉（pamidronate sodium，阿可達(dá)，博寧），作用為洛迪100倍，用于骨癌及骨質(zhì)疏松癥，可減輕疼痛，延緩病程發(fā)展。阿侖膦酸鈉（alendronate sodium，固邦，天可，福善美）為第三代產(chǎn)品，抑制破骨細(xì)胞、抗骨吸收作用比洛迪強(qiáng)1000倍。10mg，早餐服，主要用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。伊班膦酸鈉（ibandronate sodium，艾本），抗骨吸收為洛屈的500倍，主要用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移。⑵降鈣素（calcitonin，鮭魚降鈣素，鰻魚降鈣素，密鈣息，宜鈣寧） 來(lái)自甲狀腺的多肽激素，魚類腮腺的降鈣素與受體結(jié)合能力超過(guò)哺乳動(dòng)物降鈣素。減少鈣由骨向血液流動(dòng)，尤適于骨轉(zhuǎn)化率高的患者。促骨骼發(fā)育。5～100IU sc或im，用于各種骨代謝障礙引起的骨痛。 ⑶依普黃酮（ipriflavone，依普瑞豐，固蘇桉） 1988年日本開(kāi)發(fā)，不具有雌激素對(duì)生殖系統(tǒng)的影響，但有雌激素樣抗骨質(zhì)疏松作用，通過(guò)促成骨細(xì)胞增殖、促膠原合成和骨質(zhì)礦化，增加骨量；減少破骨細(xì)胞前提細(xì)胞增殖分化，降低骨吸收。,tid，能使骨密度增高，也有鎮(zhèn)痛作用，服藥期間需補(bǔ)鈣。 ⑷雌激素補(bǔ)充療法（estrogen replacement therapy,ERT） 雌激素促降鈣素分泌，提高VitD3濃度，改善鈣、磷吸收，促膠原形成，抑制骨吸收。 我國(guó)主要用尼爾雌醇（維尼安）2～4mg/mon,一次，3個(gè)月后安宮黃體酮4mg10d。也有用利維愛(ài)（Livial）,1～2次/w,這是一個(gè)新型甾體化合物，有雌激素、孕激素作用，也有弱雄激素作用。 ERT與腫瘤20世紀(jì)70年代美國(guó)用雌激素治療老年骨質(zhì)疏松癥，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率升高，加用黃體酮后回落。2002年Wyech女性健康協(xié)會(huì)首次提出HRT會(huì)增加乳癌發(fā)生危險(xiǎn)。經(jīng)100萬(wàn)英國(guó)婦女調(diào)查，應(yīng)用prompro(雌激素加甲羥孕酮)婦女比不用的乳癌增加1倍。1996～2001年，108萬(wàn)50～，乳癌發(fā)生率增加。所以，該協(xié)會(huì)建議短期、小量，而荷蘭、加拿大專家主張盡快停用。⑸促骨生長(zhǎng)劑氟化鈉、一氟磷酸二鈉、一氟磷酸骨胺酸及蛋白同化激素。3）前列腺良性增生用藥51～60歲男性出現(xiàn)病理性前列腺增生（＞33g）的人群占50%。藥物、介入治療、手術(shù)為治療手段。藥物主要用在觀察等待階段，以延遲進(jìn)展、緩解排尿不暢癥狀。病理認(rèn)為在雙氫睪酮作用下，胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)水平增高，刺激上皮生長(zhǎng)。藥物：⑴α1受體阻斷劑（緩解癥狀）；⑵抗雄激素藥物（抑制生長(zhǎng)）①5α還原酶抑制劑②雄激素受體拮抗劑⑶其他 ⑴α1受體阻斷劑 如特拉唑嗪、呱唑嗪均能使膀胱頸部平滑肌和括約肌松弛，降低前列腺?gòu)埩?，從而使排尿通暢? 常用特拉唑嗪（高特靈）、多沙唑嗪（洛欣平），近年綜述53824例用藥者發(fā)現(xiàn)臨床事件有增加危險(xiǎn)（低血壓、暈厥、頭暈、骨折）。 阿呋唑嗪（alfuzosin，桑塔前列泰），1988年在法國(guó)首次上市，因t1/2較短（3～5h），制成緩釋劑，%，同安慰劑。 坦洛新（tamsulosin,哈卡，坦奈羅辛），1997年FDA批準(zhǔn)，選擇作用α1A受體。療效好，不良反應(yīng)輕，,qd，服用4年仍有效。⑵ 5α還原酶抑制劑5α還原酶是一種依賴NADPH(還原型輔酶Ⅱ)的膜蛋白酶，催化睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，當(dāng)二氫睪酮在前列腺、皮膚內(nèi)積累過(guò)高，可使前列腺增生、痤瘡、男性禿發(fā)、女性多毛。5α還原酶分為兩型：Ⅰ型分布于皮膚，Ⅱ型分布于前列腺。非那雄胺（保列治） 1992年在美國(guó)上市，5mg,qd,1年后前列腺二氫睪酮水平降低70%，前列腺縮小19%，明顯減輕梗阻，增加尿流率。少數(shù)病人有射精障礙、勃起障礙、性欲降低、乳房增大。依列雄胺（氯普列特），同非那雄胺，5mg,bid。⑶ 雄激素受體阻斷劑 大多不良反應(yīng)多，無(wú)法用于臨床。舍尼通（前列泰，普適泰） 1992年在瑞士首次上市。前列康 特種花粉制劑。用于前列腺增生，不良反應(yīng)較少。⑷新靶標(biāo)混合型（Ⅰ、Ⅱ型）5α還原酶抑制劑，既治前列腺增生，又治禿發(fā)。bFGF,EGF抑制劑、內(nèi)皮素抑制劑、磷酸二酯酶同工酶抑制劑，均有可能作為治療新途徑。 1）ezetimide(Ezetrol) 為新型抑制膽固醇吸收的降脂藥，2002年10月FDA批準(zhǔn)上市，默克/先靈葆雅制藥公司生產(chǎn)，作用于小腸上皮細(xì)胞，抑制膽固醇吸收。t1/2 22h，10mg,qd，明顯抑制膽固醇吸收，用于雜和型家族性或非家族性高膽固醇血癥（與他汀類合用）、純和型家族性高膽固醇血證。不良反應(yīng)有頭痛、腹痛和腹瀉，＞10%。 2）羅伐他汀（rosuvastatin） HMGCoA還原酶抑制劑，作用比現(xiàn)有他汀類強(qiáng)，不良反應(yīng)與現(xiàn)有他汀類相似，試用一年未見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶或肌酸磷酸激酶（PCK）升高。 3）多菲利特（dofetilide） 1999年10月FDA批準(zhǔn)上市的抗心律失常藥，選擇性阻滯心臟延遲整流外向鉀流（Ik）,僅阻斷快速激活鉀流（Ikr），延長(zhǎng)動(dòng)作電位平臺(tái)期復(fù)極。屬Ⅲ類抗心律失常藥。F 96%，80%由尿排出，t1/2 為10h，用于房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速。一般250μg～500μg,bid。腎功能不良者酌減，250μg組TdP %（1/388），～500μg組TdP %（7/749）。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)控與神經(jīng)退行性疾病孫 靜，張慶柱（山東大學(xué)藥學(xué)院新藥藥理學(xué)研究所，濟(jì)南 250012）中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(central nervous system degenerative disorders)是一類以特定腦區(qū)神經(jīng)元退化和不可逆性丟失為特征的病變，主要包括阿爾茲默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）、亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amytrophic lateral sclerosis，ALS）等。雖然這些神經(jīng)疾病的病變部位及病因各不相同，但它們都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即發(fā)生神經(jīng)元的退行性病變和凋亡，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的生理鈣濃度是維持正常功能所必須，但過(guò)高的鈣離子濃度將會(huì)造成神經(jīng)元的損傷， Ca2+超載是神經(jīng)元凋亡和死亡的最后“共同通路”，是神經(jīng)元繼發(fā)損傷的主要原因之一[2]。1．鈣的調(diào)節(jié)以及受損神經(jīng)元胞內(nèi)鈣超載的毒性作用正常細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度比細(xì)胞外低幾個(gè)數(shù)量級(jí)。靜息狀態(tài)下，胞漿內(nèi)游離鈣離子的濃度為100nmol/L，是總鈣的1%，其余的鈣與蛋白質(zhì)、有機(jī)配體結(jié)合。受到刺激后，神經(jīng)元內(nèi)[Ca2+]i在很短時(shí)間內(nèi)會(huì)迅速升高，而后迅速的又從胞漿中清除。許多機(jī)制可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的濃度梯度，如神經(jīng)細(xì)胞中的Ca2+水平受到電壓門控鈣通道、受體偶聯(lián)性鈣通道、鈣泵、鈣結(jié)合蛋白、細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)以及3Na+/Ca2+交換系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。細(xì)胞內(nèi)鈣持續(xù)升高可以引發(fā)對(duì)神經(jīng)元的毒性。首先，Ca2+進(jìn)入細(xì)胞引起乙酰膽堿、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。乙酰膽堿可以增加神經(jīng)元的興奮性，而谷氨酸升高后激活NMDA受體和親代謝型受體，促進(jìn)Ca2+的內(nèi)流和釋放。過(guò)量的鈣還可以破壞線粒體的電子傳遞鏈，影響ATP的產(chǎn)生。此外，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高還可以激活中性糖蛋白、鈣結(jié)合蛋白等降解酶，降解神經(jīng)微絲、髓磷脂、微管和其他結(jié)構(gòu)蛋白；[Ca2+]I升高活化磷脂酶破壞膜脂，產(chǎn)生自由基，加重對(duì)細(xì)胞的破壞；激活核酸內(nèi)切酶，引起DNA的降解，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。2．Ca2+、鈣結(jié)合蛋白與神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)家族成員包括鈣結(jié)合蛋白（Calbindin）、鈣調(diào)素（Calmodulin,CaM,鈣調(diào)素）、小白蛋白（paravalbumin）和S100蛋白等。鈣結(jié)合蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度方面發(fā)揮重要的作用，與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。鈣結(jié)合蛋白可以與游離鈣離子結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+的水平 ，抑制其毒性作用，對(duì)鈣離子濃度的升高有很好的緩沖作用，可以維持細(xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)。CaM是一種鈣依賴性調(diào)節(jié)蛋白，為細(xì)胞內(nèi)的一種多功能調(diào)節(jié)劑，作為細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體蛋白協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)各種依賴Ca2+的生物學(xué)過(guò)程，與細(xì)胞的收縮、胞飲、胞吐、糖原代謝、神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放、細(xì)胞分裂、核酸合成、激素合成乃至細(xì)胞死亡等有關(guān)。Ca2+/CaM是細(xì)胞膜上鈣泵（Ca2+/Mg2+ATP酶）的激活劑。細(xì)胞內(nèi)Ca2+的跨膜梯度是由Ca2+/Mg2+ATP酶維持，CaM激活此酶并通過(guò)對(duì)鈣泵的活性來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。鈣結(jié)合蛋白D28K（calbindin D28K）是相對(duì)分子量為28103的鈣結(jié)合蛋白，位于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)及細(xì)胞骨架上，可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)過(guò)剩的鈣離子，使細(xì)胞免受鈣離子過(guò)高而產(chǎn)生的毒性。利用PCR及原位雜交方法檢測(cè)PD鼠腦內(nèi)的calbindin D28K mRNA的表達(dá)變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常鼠相比，calbindin D28K mRNA在PD鼠的海馬、紋狀體、黑質(zhì)等腦區(qū)的表達(dá)水平明顯下降，表明在PD條件下，這些區(qū)域的神經(jīng)元合成calbindin D28K的能力下降。而海馬、紋狀體以及黑質(zhì)是PD的主要病變區(qū)域，因此calbindin D28K的下調(diào)可能與PD的發(fā)病有密切關(guān)系[3]。神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrilary tangles,NFT）和老年斑（Senileplaques,SP）在AD病人腦中大量出現(xiàn)是該病的兩個(gè)主要的病理特征。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在含有鈣結(jié)合蛋白D28K的海馬神經(jīng)元內(nèi)，未形成神經(jīng)纏結(jié)；而且含有calbindin D28K的錐體細(xì)胞內(nèi)老年斑形成的也較少。在AD發(fā)生的早期階段，calbindin D28K對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，而在晚期階段，含有calbindin D28K的神經(jīng)細(xì)胞丟失[4]。由此可見(jiàn)，calbindin D28K與AD條件下海馬的病理學(xué)改變密切相關(guān)。S100蛋白屬于鈣結(jié)合蛋白家族，為小分子量酸性蛋白，在哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)組織中，S100蛋白主要定位于膠質(zhì)細(xì)胞，特別是星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。S100β是其中活性最強(qiáng)的一種，它兼具神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)毒性作用，過(guò)度表達(dá)的S100對(duì)神經(jīng)組織具有不利的影響。S100β主要可以促進(jìn)軸突外向性生長(zhǎng)，誘導(dǎo)磷酸肌醇的水解，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平和原癌基因的表達(dá)，抑制多種蛋白激酶對(duì)底物的磷酸化，并可以以鈣敏感的形式控制中間絲的合成[5]。ALS是一種神經(jīng)退行性疾病，以進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞炎癥為特征。免疫組化法研究ALS病人脊髓S100β時(shí)發(fā)現(xiàn)，S100β在ALS病人的星形膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，并使之出現(xiàn)萎縮退化[6]。3．Ca2+、谷氨酸與神經(jīng)退行性疾病谷氨酸（Glu）是腦內(nèi)一種最主要的興奮性遞質(zhì)，在腦內(nèi)的含量很高，人類大腦皮層中濃度可達(dá)911μmol/g；其分布具有區(qū)域性，大部分位于細(xì)胞內(nèi)，極少部分位于細(xì)胞外。谷氨酸受體分為五型，即NMDA受體、AMPA受體、海人藻酸受體、ACPD受體和LAP4受體。中樞神經(jīng)元之間的興奮性突觸傳遞主要由AMPA受體和NMDA受體所介導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)鈣持續(xù)升高有兩方面的原因：一是刺激神經(jīng)元內(nèi)鈣釋放的增加，二是損傷了細(xì)胞內(nèi)鈣離子的調(diào)節(jié)機(jī)制[7]。神經(jīng)細(xì)胞受到損傷后，神經(jīng)細(xì)胞外Glu含量升高，激活NMDA受體使Ca2+內(nèi)流，激活親代謝受體使鈣庫(kù)釋放Ca2+,從而引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載。細(xì)胞內(nèi)鈣的蓄積又會(huì)導(dǎo)致Glu釋放，并將毒性傳播至鄰近細(xì)胞；同時(shí)可以激活系列反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性病變和遲發(fā)性壞死。谷氨酸在體內(nèi)的滅活方式是依賴Glu轉(zhuǎn)運(yùn)體的攝取進(jìn)入細(xì)胞，當(dāng)其功能異常時(shí)可引起突觸間隙或細(xì)胞外谷氨酸大量蓄積從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)。肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)元疾病，以選擇性破壞大腦皮層、腦干和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元為特征，而谷氨酸受體介導(dǎo)的興奮毒性作用和自身免疫反應(yīng)亢進(jìn)是其可能的發(fā)病原因之一[8]。對(duì)ALS患者死后測(cè)定其突觸體攝取功能及Na+依賴的D3[H]aspartate結(jié)合功能降低，提示谷氨酸攝取功能下降與谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT選擇性的缺失有關(guān)[9]。帕金森病（PD）是中老年慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在有關(guān)PD病變的眾多學(xué)說(shuō)中，興奮性氨基酸毒性作用是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。應(yīng)用人腦原位雜交實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元具有高表達(dá)的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT3，說(shuō)明此轉(zhuǎn)運(yùn)體與PD的發(fā)生具有相關(guān)性[10]。研究34名PD患者和21名年齡相仿的正常人的血小板谷氨酸攝取功能，利用HPLC測(cè)定谷氨酸水平的變化。結(jié)果顯示，原發(fā)性PD患者與對(duì)照組相比，谷氨酸攝取量減少了50%，且攝取減少量與PD的嚴(yán)重程度有關(guān)[11]。PS1(presenilin1)突變?cè)谠绨l(fā)性AD中普遍存在，研究轉(zhuǎn)基因鼠發(fā)現(xiàn)受到谷氨酸毒性后，PS1陪伴蛋白（chaperone proteins）mRNA的表達(dá)降低并與PS1的突變有關(guān)，該毒性可能是由谷氨酸引起細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)所導(dǎo)致[12]。4．細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、β淀粉樣蛋白與ADAlzheimer氏病(AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知和記憶功能喪失為主要臨床特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要的病理特征是神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT）和老年斑（SP）。而β淀粉樣蛋白（Aβ）是組成老年斑的主要成分。在AD病人的腦血管和腦內(nèi)有大量的β淀粉樣蛋白沉積。β淀粉樣蛋白是由淀粉樣蛋白前體（APP）水解而來(lái)，APP是一種內(nèi)源性的神經(jīng)興奮保護(hù)劑。Aβ由3943個(gè)氨基酸殘基組成，在腦內(nèi)主要以Aβ40和Aβ42的形式存在。Aβ與其特異性受體結(jié)合后可直接或間接激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，釋放補(bǔ)體、細(xì)胞因子、自由基、細(xì)胞毒性物質(zhì)等，增敏神經(jīng)元的興奮性毒性反應(yīng)和增強(qiáng)低糖毒性對(duì)神經(jīng)元的損害。Aβ蛋白細(xì)胞毒作用的機(jī)制可能是產(chǎn)生ROS以及提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平。使用體外培養(yǎng)的大腦皮層細(xì)胞來(lái)研究Aβ蛋白對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用抗氧化劑可以減少由Aβ蛋白引起的細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子增多，但使用NMDA受體拮抗劑或者鈣離子電壓門控