【文章內(nèi)容簡介】 菜堿不直接興奮延髓，而是通過刺激頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體的化學(xué)感受器，反射性地興奮延髓呼吸中樞。其作用短暫，僅數(shù)分鐘，但安全范圍大，不易致驚厥。臨床常用于治療新生兒窒息、小兒感染性疾病引起的呼吸衰竭以及一氧化碳中毒。劑量較大時(shí)可興奮迷走中樞而致心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯。過量時(shí)可因興奮交感神經(jīng)節(jié)及腎上腺髓質(zhì)而致心動(dòng)過速。貝 美 格(bemegride)又名美解眠(megimide)（略）第十六章 抗癲癇藥和抗驚厥藥第一節(jié) 抗癲癇藥 癲癇：是大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電并向周圍正常組織擴(kuò)散所引起的反復(fù)發(fā)作的慢性腦疾患，表現(xiàn)為突然發(fā)作、短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺功能或精神異常，并伴有異常腦電圖。 癲癇發(fā)病機(jī)制尚不清楚，30％～40％的癲癇病與遺傳有關(guān)，也有因感染、腫瘤、腦損傷后的搬痕引起。 臨床上根據(jù)癲癇發(fā)作時(shí)的癥狀不同，分為局限性發(fā)作和全身性發(fā)作兩大類型。 1．部分性發(fā)作 開始僅限于一側(cè)大腦的某一部分。 （1）單純部分性發(fā)作：又稱局灶性癲癇。多無意識(shí)障礙，表現(xiàn)為：①運(yùn)動(dòng)癥狀，如口角、眼瞼、手指和足趾等局部重復(fù)動(dòng)作；②特殊感覺癥狀，如麻木感、針刺感和幻覺等；③自主神經(jīng)癥狀；④精神癥狀。 （2）復(fù)雜部分性發(fā)作：又稱精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，伴有意識(shí)障礙，即對(duì)環(huán)境接觸不良，對(duì)別人言語無反應(yīng)，做出無意識(shí)動(dòng)作和搓手、撫面等，事后不能回憶。 （3）部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，又稱為先兆。 2．全身性發(fā)作 兩側(cè)大腦半球自開始就同時(shí)受累，意識(shí)障礙。 （1）失神性發(fā)作：以意識(shí)障礙為主，可分為典型和非典型發(fā)作。前者又稱為小發(fā)作，意識(shí)喪失，突然發(fā)生和突然停止，一次發(fā)作持續(xù)5～30s，清醒后對(duì)發(fā)作無記憶。后者意識(shí)障礙的發(fā)生和休止比典型者緩慢，肌張力改變則較明顯。 （2）強(qiáng)直陣攣性發(fā)作：又稱大發(fā)作，以意識(shí)喪失和全身強(qiáng)直性最后陣攣性抽搐為特征。自發(fā)作開始到意識(shí)恢復(fù)一般需要5～10min。一次癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上或連續(xù)多次發(fā)作，發(fā)作間期意識(shí)或神經(jīng)功能未恢復(fù)至通常水平，則為癲癇持續(xù)狀態(tài)。 （3）肌陣攣性發(fā)作：突然、短暫、快速的肌肉收縮，可能遍及全身，也可能限于面部、軀干或者肢體。 常用抗癲癇藥主要抑制病灶區(qū)神經(jīng)元的異常放電或遏制異常放電向正常組織擴(kuò)散，從而控制癲癇發(fā)作。作用機(jī)制多與增強(qiáng)GABA的作用或干擾Na+、K+ 、Ca2+等離子通道有關(guān)第二節(jié) 常用抗癲癇藥物苯妥英鈉(phenytoin sodium)又稱大侖丁(dilantin)是1938年開始使用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥。 [藥理作用及臨床作用] 1．本品是治療大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥物，但對(duì)小發(fā)作(失神發(fā)作)無效，有時(shí)甚至使病情惡化。 。 3．抗心律失常 見第二十二章。 本品不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止它向正常腦組織擴(kuò)散。 本品具有膜穩(wěn)定作用，可降低細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性，抑制Na+和Ca2+的內(nèi)流，導(dǎo)致動(dòng)作電位不易產(chǎn)生。這種作用除與其抗癲癇作用有關(guān)外，也是其治療三叉神經(jīng)痛等中樞疼痛綜合征和抗心律失常的藥理作用基礎(chǔ)。產(chǎn)生膜穩(wěn)定作用的機(jī)制可以概括為以下三點(diǎn)： 1．阻斷電壓依賴性鈉通道 2．阻斷電壓依賴性鈣通道 3．對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響 [體內(nèi)過程] 呈強(qiáng)堿性(pH=)，刺激性大，故不宜作肌內(nèi)注射?？诜詹灰?guī)則，連續(xù)服藥，須經(jīng)6～10天才能達(dá)到有效血藥濃度(10～20μg/m1)，血漿蛋白結(jié)合率85％～90％，全身分布。主要被肝藥酶代謝為羥基苯基衍生物而失活，以原形由尿排出者不足5％。靜脈注射用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，血藥濃度低于10μg /ml時(shí)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2約20h。高于此濃度時(shí)，則按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，血漿t1/2可延至60h。羥化代謝能力受遺傳基因影響，個(gè)體差異大。 [不良反應(yīng)及防治] 除對(duì)胃腸道刺激外，本品其他不良反應(yīng)均與血藥濃度相平行，亦與患者特異質(zhì)反應(yīng)有關(guān)。一般血藥濃度10μg/m1時(shí)可有效的抑制大發(fā)作，而20μg/m1左右即可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 1．與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng) 治療癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)靜注過快可引起心律失常，血壓下降?？诜^量引起急性中毒時(shí)主要影響小腦—前庭功能，表現(xiàn)為眩暈、共濟(jì)失調(diào)和服球震顫等，嚴(yán)重者出現(xiàn)小腦萎縮。血藥濃度大于40μg/m1可致精神錯(cuò)亂，50μg/m1以上出現(xiàn)昏睡、昏迷。 約20％患者可出現(xiàn)齒齦增生。這與刺激膠原組織增生有關(guān)。一般停藥3～6個(gè)月后可恢復(fù)。約30％患者發(fā)生外周神經(jīng)炎，但不妨礙繼續(xù)用藥。還有精神異常、偶見男性乳房增大、多毛、淋巴結(jié)腫大等。此外，本品可加速維生素D代謝，出現(xiàn)低鈣血癥，軟骨癥和佝僂病等，必要時(shí)應(yīng)用維生素D預(yù)防。久服可致葉酸吸收及代謝障礙，本藥抑制二氫葉酸還原酶，有時(shí)可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血。補(bǔ)充甲酰四氫葉酸可治療。 3．過敏反應(yīng) 可見皮膚瘙癢、皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血等。 4．致畸反應(yīng) 妊娠早期用藥偶致畸胎，如：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等，被稱為“胎兒妥因綜合征”(fetal hydantion syndrome)，故孕婦慎用。 卡馬西平(carbamazepine)又稱酰胺咪嗪 最初用于治療三叉神經(jīng)痛，20世紀(jì)70年代開始用于抗癲癇。 [藥理作用及臨床應(yīng)用] 本品系廣譜抗癲癇藥，是治療單純性局限性發(fā)作和大發(fā)作的首選藥物之一，同時(shí)還有抗復(fù)合性局限性發(fā)作和小發(fā)作作用。對(duì)癩癇并發(fā)的精神癥狀亦有效。治療神經(jīng)痛效果優(yōu)于苯妥英鈉。還用于治療尿崩癥。 作用機(jī)制類似苯妥英鈉，治療濃度時(shí)能阻滯Na+通道，抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電。已證明本品能增強(qiáng)GABA在突觸后的作用。本品還具有很強(qiáng)的抗抑郁作用，對(duì)鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥有效。 [體內(nèi)過程] 口服后吸收緩慢且不規(guī)則，2～4h血藥濃度達(dá)高峰，有效血藥濃度為4～10μg/m1，血漿蛋白結(jié)合率為75％～80％。經(jīng)肝臟代謝。腦脊液中濃度可達(dá)血藥濃度的50％。單次給藥t1/2可縮短至15～20h。 [不良反應(yīng)] 常見的不良反應(yīng)有：眩暈，視力模糊，惡心嘔吐，共濟(jì)失調(diào)，手指震顫，水、鈉潴留，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)。不需中斷治療，一周左右逐漸消退。少見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)有骨髓抑制(再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少)，肝損害等。苯巴比妥(phenobarbital，又稱魯米那，luminal) 苯巴比妥是1921年即用于抗癲癇的第一個(gè)有機(jī)化合物，至今仍用于臨床。 [藥理作用及臨床應(yīng)用] 本品既能抑制病灶的異常放電，又能抑制異常放電擴(kuò)散。其抗癲癇作用機(jī)制可能與以下作用有關(guān)：①與突觸后膜上的GABA—苯二氮大分子受體的一個(gè)變構(gòu)調(diào)節(jié)單位結(jié)合，增加GABA介導(dǎo)的C1—內(nèi)流，導(dǎo)致膜超極化，降低膜興奮性。②阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經(jīng)遞質(zhì)(NE，ACh和谷氨酸等)的釋放。此外在較高濃度時(shí)也可阻斷Na+和Ca2+ (L和N型)通道。 臨床上主要用于治療癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，對(duì)單純的局限性發(fā)作及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作也有效，對(duì)小發(fā)作和嬰兒痙攣效果差。撲 米 酮(primidone)又稱去氧苯比妥或撲癇酮 化學(xué)結(jié)構(gòu)類似苯巴比妥。其活性代謝產(chǎn)物為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。與苯妥英鈉和卡馬西平合用有協(xié)同作用，與苯巴比妥合用無意義。本品與苯巴比妥相比無特殊優(yōu)點(diǎn)，且價(jià)格較貴，只用于其他藥物不能控制的患者。乙 琥 胺(ethosuximide) 臨床主要用于小發(fā)作(失神性發(fā)作)，其療效雖稍遜于氯硝西泮，但副作用及耐受性的產(chǎn)生較少，故為防治小發(fā)作的首選藥。對(duì)其他驚厥無效。 丙戊酸鈉(sodium valproate) 化學(xué)名為二丙基醋酸鈉。1882年作為有機(jī)酶被合成，1963年發(fā)現(xiàn)它對(duì)多種驚厥動(dòng)物模型均有效，1964年用于治療癲癇獲得成功。本品為廣譜抗癲癇藥，臨床上對(duì)各類型癲癇都有一定療效，對(duì)大發(fā)作療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥，對(duì)小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺，但因其肝臟毒性不作首選藥物。對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作療效近似卡馬西平，對(duì)非典型的小發(fā)作療效不及氯硝西泮。它是大發(fā)作合并小發(fā)作時(shí)的首選藥物，對(duì)其他藥物未能控制的頑固性癲癇可能奏效。 本品不抑制癲癇病灶放電，但能阻止病灶異常放電的擴(kuò)散。 [不良反應(yīng)] 常見一過性消化系統(tǒng)癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較消化系統(tǒng)癥狀發(fā)生率低，多發(fā)生肝損害，主要表現(xiàn)為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。偶見重癥肝炎、急性胰腺炎和高氨血癥。少數(shù)患者表現(xiàn)皮疹、脫發(fā)、血小板減少和血小板聚集障礙所致的出血時(shí)間延長。苯二氮類 抗癲癇的藥物多用長效類，如地西泮、硝西泮、氯硝西泮和勞拉西泮。氟桂利嗪(flunarizine) 是強(qiáng)效鈣拮抗藥，近年來發(fā)現(xiàn)它具有較強(qiáng)的抗驚厥作用，對(duì)多種動(dòng)物癲癇模型均有不同程度的治療作用，對(duì)抗電休克驚厥作用較強(qiáng)，而對(duì)戊四唑引起的陣攣性驚厥無效。臨床適用于各型癲癇，尤其對(duì)局限性發(fā)作、大發(fā)作效果較好?？? 痛 靈(antiepilepsirin)是我國合成的抗癲癇藥物，治療癲癇已有近20年歷史。本品為廣譜抗癲癇藥，對(duì)各型癲癇均有不同程度的療效，對(duì)大發(fā)作效果明顯。其作用機(jī)制可能與升高腦內(nèi)5HT含量有關(guān)。長期服用未見肝、腎和造血系統(tǒng)毒性作用。拉莫三嗪(1amotrigine) 為苯三嗪類衍生物，是較新的抗癲癇藥。作用特點(diǎn)類似苯妥英鈉和卡馬西平。作用機(jī)制亦是阻滯電壓依賴性Na＋通道，從而阻止病灶異常放電。本品可作為成人局限性發(fā)作的輔助治療藥，單獨(dú)使用可治療全身性發(fā)作，療效類似卡馬西平，對(duì)失神發(fā)作也有效。臨床上多與其他抗癲癇藥合用治療一些難治性癲癇。托 吡 酯(topiramate)是1995年上市的新型廣譜抗癲癇藥。本品可抑制電壓依賴性Na+通道：提高GABA激活GABA^受體的頻率，增加GABA誘導(dǎo)的C1－內(nèi)流；通過興奮性氨基酸的AMPA亞型受體抑制谷氨酸介導(dǎo)的興奮作用。主要用于局限性發(fā)作和大發(fā)作，尤其可作為輔助藥物治療難治性癲癇。口服易吸收，主要以原形由腎臟排出。常見的不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸報(bào)道，孕婦慎用。應(yīng)用抗癲癇藥注意事項(xiàng) 1．根據(jù)發(fā)作類型合理選用抗癲癇藥物。 2．單純型癲癇最好選用一種有效藥物，自小量開始逐漸增加劑量，直至獲得理想效果后進(jìn)行維持治療。若一種藥物難于奏效的或混合型癲癇患者常需合并用藥，其目的在于提高療效、減少不良反應(yīng)，應(yīng)注意藥物間相互作用引起的不良反應(yīng)。 3．治療中不可突然停藥，停藥亦需待癥狀消失兩年后逐漸進(jìn)行，整個(gè)停藥時(shí)間須在半年以上，否則會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。治療中亦不可隨便更換藥物。采用過度用藥方法，即在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，待其發(fā)揮療效后，再逐漸撤消原藥。 4．長期用藥應(yīng)注意毒副作用，特別是血象，肝功等定期檢查。5．孕婦服用抗癲癇藥引起畸胎及死胎幾率較高，應(yīng)注意。 第三節(jié) 抗驚厥藥驚厥：是中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主地強(qiáng)烈收縮，多見于小兒高熱、子痛、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作和中樞興奮藥中毒等。硫 酸 鎂(magnesium sulfate) 口服給藥很少吸收，有瀉下和利膽作用，外用熱敷可消炎去腫，注射給藥則產(chǎn)生全身作用。 [藥理作用及臨床應(yīng)用] Mg2＋主要存在于細(xì)胞內(nèi)液，細(xì)胞外液僅占5％，血液中Mg2+為2ml/100ml～，低于此濃度時(shí)，神經(jīng)及肌肉的興奮性升高。Mg2+參與多種酶活性的調(diào)節(jié)，影響神經(jīng)沖動(dòng)傳遞和肌肉應(yīng)激性維持。注射硫酸鎂能抑制中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，使骨骼肌、心肌、血管平滑肌松弛，從而發(fā)揮肌松作用和降壓作用。作用原理可能是由于Mg2+和Ca2+化學(xué)性質(zhì)相似，可以特異性地競爭Ca2+受點(diǎn)，拮抗Ca2+的作用。如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢ACh的釋放過程需要Cd2+參與，而Mg2+競爭拮抗Ca2+的這種作用，干擾ACh的釋放，使神經(jīng)肌肉接頭處ACh減少，導(dǎo)致骨骼肌松弛。同時(shí)Mg2+z+也作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺及意識(shí)消失。 臨床上主要用于緩解子癇、破傷風(fēng)等驚厥，也常用于高血壓危象。 [不良反應(yīng)] 硫酸鎂注射的安全范圍狹窄，血鎂過高即可抑制延髓呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，引起呼吸抑制、血壓驟障和心臟驟停。肌腱反射消失是呼吸抑制的先兆，連續(xù)注射過程中應(yīng)經(jīng)常檢查腱反射。中毒時(shí)應(yīng)立即進(jìn)行人工呼吸，并緩慢注射氯化鈣和葡萄糖酸鈣加以對(duì)抗。第十七章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病：是指一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。主要包括帕金森病(Parkinson39。s disease，PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer39。s disease，AD)、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等。 隨著社會(huì)發(fā)展，人口老齡化問題日益突出，本組疾病是僅次于心血管疾病和癌癥的嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量的第三位因素。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病和阿爾茨海默病藥。第一節(jié) 抗帕金森病藥 帕金森病(Parkinson39。s disease，PD)又稱震顫麻痹(paralysis agitans)：是一種主要表現(xiàn)為進(jìn)行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。由英國人J. Parkinson于1817年首先描述，故名。典型癥狀為靜止震顫(resting tremor)、肌肉強(qiáng)直(rigidity)、運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)和共濟(jì)失調(diào)。臨床上按不同病因分為：原發(fā)性、動(dòng)脈硬化性、腦炎后遺癥性和化學(xué)藥物中毒性(例如Mn2+、CO、抗精神病藥物中毒)等四類，它們均出現(xiàn)相同的主要癥狀，總稱為帕金森綜合征(Parkinsonism)。 PD的發(fā)病原因及機(jī)制尚不清楚。發(fā)病機(jī)制假