【文章內(nèi)容簡介】 菜堿不直接興奮延髓，而是通過刺激頸動脈體和主動脈體的化學感受器，反射性地興奮延髓呼吸中樞。其作用短暫，僅數(shù)分鐘，但安全范圍大，不易致驚厥。臨床常用于治療新生兒窒息、小兒感染性疾病引起的呼吸衰竭以及一氧化碳中毒。劑量較大時可興奮迷走中樞而致心動過緩、傳導阻滯。過量時可因興奮交感神經(jīng)節(jié)及腎上腺髓質而致心動過速。貝 美 格(bemegride)又名美解眠(megimide)（略）第十六章 抗癲癇藥和抗驚厥藥第一節(jié) 抗癲癇藥 癲癇：是大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電并向周圍正常組織擴散所引起的反復發(fā)作的慢性腦疾患，表現(xiàn)為突然發(fā)作、短暫的運動、感覺功能或精神異常，并伴有異常腦電圖。 癲癇發(fā)病機制尚不清楚，30％～40％的癲癇病與遺傳有關，也有因感染、腫瘤、腦損傷后的搬痕引起。 臨床上根據(jù)癲癇發(fā)作時的癥狀不同，分為局限性發(fā)作和全身性發(fā)作兩大類型。 1．部分性發(fā)作 開始僅限于一側大腦的某一部分。 （1）單純部分性發(fā)作：又稱局灶性癲癇。多無意識障礙，表現(xiàn)為：①運動癥狀，如口角、眼瞼、手指和足趾等局部重復動作；②特殊感覺癥狀，如麻木感、針刺感和幻覺等；③自主神經(jīng)癥狀；④精神癥狀。 （2）復雜部分性發(fā)作：又稱精神運動性發(fā)作，伴有意識障礙，即對環(huán)境接觸不良，對別人言語無反應，做出無意識動作和搓手、撫面等，事后不能回憶。 （3）部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強直陣攣性發(fā)作，又稱為先兆。 2．全身性發(fā)作 兩側大腦半球自開始就同時受累，意識障礙。 （1）失神性發(fā)作：以意識障礙為主，可分為典型和非典型發(fā)作。前者又稱為小發(fā)作，意識喪失，突然發(fā)生和突然停止，一次發(fā)作持續(xù)5～30s，清醒后對發(fā)作無記憶。后者意識障礙的發(fā)生和休止比典型者緩慢，肌張力改變則較明顯。 （2）強直陣攣性發(fā)作：又稱大發(fā)作，以意識喪失和全身強直性最后陣攣性抽搐為特征。自發(fā)作開始到意識恢復一般需要5～10min。一次癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上或連續(xù)多次發(fā)作，發(fā)作間期意識或神經(jīng)功能未恢復至通常水平，則為癲癇持續(xù)狀態(tài)。 （3）肌陣攣性發(fā)作：突然、短暫、快速的肌肉收縮，可能遍及全身，也可能限于面部、軀干或者肢體。 常用抗癲癇藥主要抑制病灶區(qū)神經(jīng)元的異常放電或遏制異常放電向正常組織擴散，從而控制癲癇發(fā)作。作用機制多與增強GABA的作用或干擾Na+、K+ 、Ca2+等離子通道有關第二節(jié) 常用抗癲癇藥物苯妥英鈉(phenytoin sodium)又稱大侖丁(dilantin)是1938年開始使用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥。 [藥理作用及臨床作用] 1．本品是治療大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥物，但對小發(fā)作(失神發(fā)作)無效，有時甚至使病情惡化。 。 3．抗心律失常 見第二十二章。 本品不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止它向正常腦組織擴散。 本品具有膜穩(wěn)定作用，可降低細胞膜對Na+和Ca2+的通透性，抑制Na+和Ca2+的內(nèi)流，導致動作電位不易產(chǎn)生。這種作用除與其抗癲癇作用有關外，也是其治療三叉神經(jīng)痛等中樞疼痛綜合征和抗心律失常的藥理作用基礎。產(chǎn)生膜穩(wěn)定作用的機制可以概括為以下三點： 1．阻斷電壓依賴性鈉通道 2．阻斷電壓依賴性鈣通道 3．對鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響 [體內(nèi)過程] 呈強堿性(pH=)，刺激性大，故不宜作肌內(nèi)注射?？诜詹灰?guī)則，連續(xù)服藥，須經(jīng)6～10天才能達到有效血藥濃度(10～20μg/m1)，血漿蛋白結合率85％～90％，全身分布。主要被肝藥酶代謝為羥基苯基衍生物而失活，以原形由尿排出者不足5％。靜脈注射用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，血藥濃度低于10μg /ml時按一級動力學消除，t1/2約20h。高于此濃度時，則按零級動力學消除，血漿t1/2可延至60h。羥化代謝能力受遺傳基因影響，個體差異大。 [不良反應及防治] 除對胃腸道刺激外，本品其他不良反應均與血藥濃度相平行，亦與患者特異質反應有關。一般血藥濃度10μg/m1時可有效的抑制大發(fā)作，而20μg/m1左右即可出現(xiàn)毒性反應。 1．與劑量有關的毒性反應 治療癲癇持續(xù)狀態(tài)時靜注過快可引起心律失常，血壓下降?？诜^量引起急性中毒時主要影響小腦—前庭功能，表現(xiàn)為眩暈、共濟失調(diào)和服球震顫等，嚴重者出現(xiàn)小腦萎縮。血藥濃度大于40μg/m1可致精神錯亂，50μg/m1以上出現(xiàn)昏睡、昏迷。 約20％患者可出現(xiàn)齒齦增生。這與刺激膠原組織增生有關。一般停藥3～6個月后可恢復。約30％患者發(fā)生外周神經(jīng)炎，但不妨礙繼續(xù)用藥。還有精神異常、偶見男性乳房增大、多毛、淋巴結腫大等。此外，本品可加速維生素D代謝，出現(xiàn)低鈣血癥，軟骨癥和佝僂病等，必要時應用維生素D預防。久服可致葉酸吸收及代謝障礙，本藥抑制二氫葉酸還原酶，有時可發(fā)生巨幼細胞性貧血。補充甲酰四氫葉酸可治療。 3．過敏反應 可見皮膚瘙癢、皮疹、粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血等。 4．致畸反應 妊娠早期用藥偶致畸胎，如：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等，被稱為“胎兒妥因綜合征”(fetal hydantion syndrome)，故孕婦慎用。 卡馬西平(carbamazepine)又稱酰胺咪嗪 最初用于治療三叉神經(jīng)痛，20世紀70年代開始用于抗癲癇。 [藥理作用及臨床應用] 本品系廣譜抗癲癇藥，是治療單純性局限性發(fā)作和大發(fā)作的首選藥物之一，同時還有抗復合性局限性發(fā)作和小發(fā)作作用。對癩癇并發(fā)的精神癥狀亦有效。治療神經(jīng)痛效果優(yōu)于苯妥英鈉。還用于治療尿崩癥。 作用機制類似苯妥英鈉，治療濃度時能阻滯Na+通道，抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電。已證明本品能增強GABA在突觸后的作用。本品還具有很強的抗抑郁作用，對鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥有效。 [體內(nèi)過程] 口服后吸收緩慢且不規(guī)則，2～4h血藥濃度達高峰，有效血藥濃度為4～10μg/m1，血漿蛋白結合率為75％～80％。經(jīng)肝臟代謝。腦脊液中濃度可達血藥濃度的50％。單次給藥t1/2可縮短至15～20h。 [不良反應] 常見的不良反應有：眩暈，視力模糊，惡心嘔吐，共濟失調(diào)，手指震顫，水、鈉潴留，亦可有皮疹和心血管反應。不需中斷治療，一周左右逐漸消退。少見而嚴重的不良反應有骨髓抑制(再生障礙性貧血、粒細胞缺乏、血小板減少)，肝損害等。苯巴比妥(phenobarbital，又稱魯米那，luminal) 苯巴比妥是1921年即用于抗癲癇的第一個有機化合物，至今仍用于臨床。 [藥理作用及臨床應用] 本品既能抑制病灶的異常放電，又能抑制異常放電擴散。其抗癲癇作用機制可能與以下作用有關：①與突觸后膜上的GABA—苯二氮大分子受體的一個變構調(diào)節(jié)單位結合，增加GABA介導的C1—內(nèi)流，導致膜超極化，降低膜興奮性。②阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經(jīng)遞質(NE，ACh和谷氨酸等)的釋放。此外在較高濃度時也可阻斷Na+和Ca2+ (L和N型)通道。 臨床上主要用于治療癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，對單純的局限性發(fā)作及精神運動性發(fā)作也有效，對小發(fā)作和嬰兒痙攣效果差。撲 米 酮(primidone)又稱去氧苯比妥或撲癇酮 化學結構類似苯巴比妥。其活性代謝產(chǎn)物為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。與苯妥英鈉和卡馬西平合用有協(xié)同作用，與苯巴比妥合用無意義。本品與苯巴比妥相比無特殊優(yōu)點，且價格較貴，只用于其他藥物不能控制的患者。乙 琥 胺(ethosuximide) 臨床主要用于小發(fā)作(失神性發(fā)作)，其療效雖稍遜于氯硝西泮，但副作用及耐受性的產(chǎn)生較少，故為防治小發(fā)作的首選藥。對其他驚厥無效。 丙戊酸鈉(sodium valproate) 化學名為二丙基醋酸鈉。1882年作為有機酶被合成，1963年發(fā)現(xiàn)它對多種驚厥動物模型均有效，1964年用于治療癲癇獲得成功。本品為廣譜抗癲癇藥，臨床上對各類型癲癇都有一定療效，對大發(fā)作療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥，對小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺，但因其肝臟毒性不作首選藥物。對復雜部分性發(fā)作療效近似卡馬西平，對非典型的小發(fā)作療效不及氯硝西泮。它是大發(fā)作合并小發(fā)作時的首選藥物，對其他藥物未能控制的頑固性癲癇可能奏效。 本品不抑制癲癇病灶放電，但能阻止病灶異常放電的擴散。 [不良反應] 常見一過性消化系統(tǒng)癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較消化系統(tǒng)癥狀發(fā)生率低，多發(fā)生肝損害，主要表現(xiàn)為天門冬氨酸氨基轉移酶升高。偶見重癥肝炎、急性胰腺炎和高氨血癥。少數(shù)患者表現(xiàn)皮疹、脫發(fā)、血小板減少和血小板聚集障礙所致的出血時間延長。苯二氮類 抗癲癇的藥物多用長效類，如地西泮、硝西泮、氯硝西泮和勞拉西泮。氟桂利嗪(flunarizine) 是強效鈣拮抗藥，近年來發(fā)現(xiàn)它具有較強的抗驚厥作用，對多種動物癲癇模型均有不同程度的治療作用，對抗電休克驚厥作用較強，而對戊四唑引起的陣攣性驚厥無效。臨床適用于各型癲癇，尤其對局限性發(fā)作、大發(fā)作效果較好?？? 痛 靈(antiepilepsirin)是我國合成的抗癲癇藥物，治療癲癇已有近20年歷史。本品為廣譜抗癲癇藥，對各型癲癇均有不同程度的療效，對大發(fā)作效果明顯。其作用機制可能與升高腦內(nèi)5HT含量有關。長期服用未見肝、腎和造血系統(tǒng)毒性作用。拉莫三嗪(1amotrigine) 為苯三嗪類衍生物，是較新的抗癲癇藥。作用特點類似苯妥英鈉和卡馬西平。作用機制亦是阻滯電壓依賴性Na＋通道，從而阻止病灶異常放電。本品可作為成人局限性發(fā)作的輔助治療藥，單獨使用可治療全身性發(fā)作，療效類似卡馬西平，對失神發(fā)作也有效。臨床上多與其他抗癲癇藥合用治療一些難治性癲癇。托 吡 酯(topiramate)是1995年上市的新型廣譜抗癲癇藥。本品可抑制電壓依賴性Na+通道：提高GABA激活GABA^受體的頻率，增加GABA誘導的C1－內(nèi)流；通過興奮性氨基酸的AMPA亞型受體抑制谷氨酸介導的興奮作用。主要用于局限性發(fā)作和大發(fā)作，尤其可作為輔助藥物治療難治性癲癇?？诜孜?，主要以原形由腎臟排出。常見的不良反應為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，動物實驗有致畸報道，孕婦慎用。應用抗癲癇藥注意事項 1．根據(jù)發(fā)作類型合理選用抗癲癇藥物。 2．單純型癲癇最好選用一種有效藥物，自小量開始逐漸增加劑量，直至獲得理想效果后進行維持治療。若一種藥物難于奏效的或混合型癲癇患者常需合并用藥，其目的在于提高療效、減少不良反應，應注意藥物間相互作用引起的不良反應。 3．治療中不可突然停藥，停藥亦需待癥狀消失兩年后逐漸進行，整個停藥時間須在半年以上，否則會導致復發(fā)。治療中亦不可隨便更換藥物。采用過度用藥方法，即在原藥基礎上加用新藥，待其發(fā)揮療效后，再逐漸撤消原藥。 4．長期用藥應注意毒副作用，特別是血象，肝功等定期檢查。5．孕婦服用抗癲癇藥引起畸胎及死胎幾率較高，應注意。 第三節(jié) 抗驚厥藥驚厥：是中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主地強烈收縮，多見于小兒高熱、子痛、破傷風、癲癇大發(fā)作和中樞興奮藥中毒等。硫 酸 鎂(magnesium sulfate) 口服給藥很少吸收，有瀉下和利膽作用，外用熱敷可消炎去腫，注射給藥則產(chǎn)生全身作用。 [藥理作用及臨床應用] Mg2＋主要存在于細胞內(nèi)液，細胞外液僅占5％，血液中Mg2+為2ml/100ml～，低于此濃度時，神經(jīng)及肌肉的興奮性升高。Mg2+參與多種酶活性的調(diào)節(jié)，影響神經(jīng)沖動傳遞和肌肉應激性維持。注射硫酸鎂能抑制中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，使骨骼肌、心肌、血管平滑肌松弛，從而發(fā)揮肌松作用和降壓作用。作用原理可能是由于Mg2+和Ca2+化學性質相似，可以特異性地競爭Ca2+受點，拮抗Ca2+的作用。如運動神經(jīng)末梢ACh的釋放過程需要Cd2+參與，而Mg2+競爭拮抗Ca2+的這種作用，干擾ACh的釋放，使神經(jīng)肌肉接頭處ACh減少，導致骨骼肌松弛。同時Mg2+z+也作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺及意識消失。 臨床上主要用于緩解子癇、破傷風等驚厥，也常用于高血壓危象。 [不良反應] 硫酸鎂注射的安全范圍狹窄，血鎂過高即可抑制延髓呼吸中樞和血管運動中樞，引起呼吸抑制、血壓驟障和心臟驟停。肌腱反射消失是呼吸抑制的先兆，連續(xù)注射過程中應經(jīng)常檢查腱反射。中毒時應立即進行人工呼吸，并緩慢注射氯化鈣和葡萄糖酸鈣加以對抗。第十七章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。菏侵敢唤M由慢性進行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。主要包括帕金森病(Parkinson39。s disease，PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer39。s disease，AD)、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等。 隨著社會發(fā)展，人口老齡化問題日益突出，本組疾病是僅次于心血管疾病和癌癥的嚴重影響人類健康和生活質量的第三位因素。本章重點介紹治療帕金森病和阿爾茨海默病藥。第一節(jié) 抗帕金森病藥 帕金森病(Parkinson39。s disease，PD)又稱震顫麻痹(paralysis agitans)：是一種主要表現(xiàn)為進行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。由英國人J. Parkinson于1817年首先描述，故名。典型癥狀為靜止震顫(resting tremor)、肌肉強直(rigidity)、運動遲緩(bradykinesia)和共濟失調(diào)。臨床上按不同病因分為：原發(fā)性、動脈硬化性、腦炎后遺癥性和化學藥物中毒性(例如Mn2+、CO、抗精神病藥物中毒)等四類，它們均出現(xiàn)相同的主要癥狀，總稱為帕金森綜合征(Parkinsonism)。 PD的發(fā)病原因及機制尚不清楚。發(fā)病機制假