【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 選處方 將待選的各種油相、表面活性劑和助表面活性進(jìn)行配比，擬出36種預(yù)選處方，見(jiàn)表21。表21 預(yù)選處方編號(hào)油相表面活性劑助表面活性1橄欖油Aerosol OT乙醇2橄欖油Aerosol OT1，2丙二醇3橄欖油Aerosol OT正丁醇4橄欖油CremophorEL乙醇5橄欖油CremophorEL1，2丙二醇6橄欖油CremophorEL正丁醇7橄欖油吐溫80乙醇8橄欖油吐溫801，2丙二醇9橄欖油吐溫85正丁醇10油酸正丁酯Aerosol OT乙醇11油酸正丁酯Aerosol OT1，2丙二醇12油酸正丁酯Aerosol OT正丁醇13油酸正丁酯CremophorEL乙醇14油酸正丁酯CremophorEL1，2丙二醇15油酸正丁酯CremophorEL正丁醇16油酸正丁酯吐溫85乙醇17油酸正丁酯吐溫851，2丙二醇18油酸正丁酯吐溫85正丁醇19十四酸異丙酯Aerosol OT乙醇20十四酸異丙酯Aerosol OT1，2丙二醇21十四酸異丙酯Aerosol OT正丁醇22十四酸異丙酯CremophorEL乙醇23十四酸異丙酯CremophorEL1，2丙二醇24十四酸異丙酯CremophorEL正丁醇25十四酸異丙酯吐溫85乙醇26十四酸異丙酯吐溫851，2丙二醇27十四酸異丙酯吐溫85正丁醇28油酸正丁酯吐溫80乙醇29油酸正丁酯吐溫801，2丙二醇30油酸正丁酯吐溫80正丁醇31十四酸異丙酯吐溫80乙醇32十四酸異丙酯吐溫801，2丙二醇33十四酸異丙酯吐溫80正丁醇34橄欖油吐溫80乙醇35橄欖油吐溫801，2丙二醇36橄欖油吐溫80正丁醇1．5．2 配制方法將所選的油相、表面活性劑和助表面活性劑按照1：1：1的質(zhì)量比（即各1g）加入到100ml錐形瓶中，在37℃水浴中用磁力攪拌器攪拌30分鐘使三種成分充分混勻。用移液管逐量加入去離子水至500ml，觀(guān)察過(guò)程現(xiàn)象并記錄成微乳所需的水量。1．5．3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 在實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察到，含水量低時(shí)各系統(tǒng)均可形成油包水型微乳或膠束，表現(xiàn)為一種透明或略帶乳光的油狀溶液；有些油包水型微乳加水至一定量出現(xiàn)渾濁，再加至一定量時(shí)又澄清，此時(shí)認(rèn)為形成了水包油型微乳。當(dāng)表面活性劑含量高時(shí)會(huì)出現(xiàn)玻璃狀的凝膠態(tài)，其粘度較大，隨著水量的增多會(huì)逐漸溶解。有些處方則未能形成水包油型微乳，水量直至500ml仍渾濁未達(dá)半透明狀態(tài)或分層。 將穩(wěn)定后的各體系倒入已編號(hào)的試管，加入少量蘇丹紅染色，可清楚觀(guān)察到系統(tǒng)的均一或分層情況。圖21 第19號(hào)處方圖22 第1018號(hào)處方 圖23 第1927號(hào)處方 圖24 第2836號(hào)處方1．5．4 分析與結(jié)論（1）在實(shí)驗(yàn)操作中發(fā)現(xiàn)，Aerosol OT由于是固體，需先用助表面活性劑將其溶解，但實(shí)驗(yàn)中兩者攪拌超過(guò)30min還是未溶解，加入油相后需再攪拌30m才能完全溶掉，溶解性能較差且操作上比較麻煩，故考慮將其淘汰。（2）由圖一可以發(fā)現(xiàn)油相為橄欖油的系列基本都出現(xiàn)分層現(xiàn)象，油溶性的蘇丹紅染色在最上層表現(xiàn)為較深的橙紅色，下層則為無(wú)色或較淺色。操作中橄欖油系列成微乳現(xiàn)象不理想，故考慮將其淘汰。（3）圖四中9組配方都以吐溫80為表面活性劑，但其分層及渾濁現(xiàn)象明顯，且配制過(guò)程中較難形成半透明微乳，體系不夠均一穩(wěn)定，故考慮將吐溫80淘汰。2． 處方的進(jìn)一步篩選優(yōu)化和最優(yōu)處方的確立2．1 處方的選擇和配比鑒于預(yù)選處方所得到的結(jié)論以及查閱紫杉醇溶解性能相關(guān)資料，現(xiàn)確定待選各自乳化輔料成分如下：油相：十四酸異丙酯，油酸正丁酯表面活性劑：CremophorEL，吐溫85助表面活性劑：1，2丙二醇，正丁醇，異丙醇，乙醇將三種成分組合配比如表22進(jìn)行微乳配制：表22編號(hào)油相（A）表面活性劑（B）助表面活性劑（C）用量比B:C用量比A:(B+C)1十四酸異丙酯CremophorEL正丁醇①1：1②2：1③4：1④8：1①④分別要做1：9，2：8，3：7，4：6，5：5，6：4，7：3，8：2，9：1九個(gè)比例2油酸正丁酯CremophorEL正丁醇同上同上3十四酸異丙酯CremophorEL1，2丙二醇同上同上4油酸正丁酯CremophorEL1，2丙二醇同上同上5十四酸異丙酯CremophorEL異丙醇同上同上6油酸正丁酯CremophorEL異丙醇同上同上7十四酸異丙酯CremophorEL乙醇同上同上8油酸正丁酯CremophorEL乙醇同上同上9十四酸異丙酯吐溫851，2丙二醇同上同上10油酸正丁酯吐溫85正丁醇同上同上2．2 微乳的配制方法將表二中的各種處方成分按照相應(yīng)質(zhì)量比精確稱(chēng)量并加入到100ml錐形瓶中，用磁力攪拌器在37℃水浴中攪拌20分鐘，使油相、表面活性劑和助表面活性劑充分混勻。用移液管逐量加入去離子水，觀(guān)察過(guò)程現(xiàn)象并記錄成微乳所需的水量。水量應(yīng)加至油相質(zhì)量的500倍為終點(diǎn)，水250ml（水的密度視為1g/ml）。2．3 形成微乳的判斷方法及現(xiàn)象分析判斷形成0/W型微乳的方法是：體系形成澄清透明、穩(wěn)定均一的水溶液，略帶藍(lán)色乳光，上層無(wú)油狀物質(zhì)漂浮。有些處方乳光明顯且不容易達(dá)到全透明狀態(tài)，則應(yīng)繼續(xù)加水至半透明；有些處方不夠穩(wěn)定，剛加完水時(shí)澄清透明，但放置一段時(shí)間后會(huì)有油狀物質(zhì)析出，判斷為過(guò)量的表面活性劑，因此需繼續(xù)加水直至放置2h以上仍穩(wěn)定無(wú)析出物。在肉眼無(wú)法確定的情況下，應(yīng)借助亞甲基藍(lán)或蘇丹紅染色法來(lái)判斷體系的水/油溶性，以及用電子顯微鏡觀(guān)察粒徑大小加以判斷。一般較好的處方加水量在10ml內(nèi)便可形成微乳，因此在加去離子水時(shí)務(wù)必要逐量操作，通常一次加12ml后放置觀(guān)察。2．4 繪制偽三元相圖根據(jù)各處方形成O/W型微乳的用水量及油相、表面活性劑和助表面活性的用量，可將每個(gè)編號(hào)系列的①④分別繪制一個(gè)偽三元相圖，即10個(gè)編號(hào)系列共40個(gè)圖，分列如下：(1)十四酸異丙酯+CremophorEL+正丁醇圖2－5 (2)油酸正丁酯+CremophorEL+正丁醇 圖2－6 (3)十四酸異丙酯+CremophorEL+1,2丙二醇 圖2－7 (4)油酸正丁酯+CremophorEL+1,2丙二醇 圖2－8 (5)十四酸異丙酯+CremophorEL+異丙醇圖2－9 (6)油酸正丁酯+CremophorEL+異丙醇 圖2－10 （7）十四酸異丙酯+CremophorEL+乙醇 圖2－11 （8）油酸正丁酯+CremophorEL+乙醇 圖2－12 （9）十四酸異丙酯+Tween85+1，2丙二醇 圖2－13 (10) 油酸正丁酯+Tween85+正丁醇 圖2－14 根據(jù)各組偽三元相圖的成微乳區(qū)域的面積大小，以及油相用量和水量的多少，可進(jìn)一步篩選處方。由此可選出每組處方中表面活性劑與助表面活性劑的最佳比例；而油相與表面活性劑加助表面活性劑的比值則應(yīng)選擇形成微乳時(shí)所需用水量占總量比例最小的那組。由此篩選得出各組最優(yōu)配比如表23。表23 各處方最優(yōu)配比組別處方最佳B：C最佳A/(B+C)（1）十四酸異丙酯+CremophorEL+正丁醇1：13：7（2）油酸正丁酯+CremophorEL+正丁醇8：13：7（3）十四酸異丙酯+CremophorEL+1,2丙二醇1：13：7（4）油酸正丁酯+CremophorEL+1,2丙二醇8：13：7（5）十四酸異丙酯+CremophorEL+異丙醇1：12：8（6）油酸正丁酯+CremophorEL+異丙醇4：11：3（7）十四酸異丙酯+CremophorEL+乙醇4：13：7（8）油酸正丁酯+CremophorEL+乙醇2：13：7注：①表中A代表油相，B代表表面活性劑， C代表助表面活性劑。②組別（9）和（10）的偽三元相圖中各配比的成微乳區(qū)域都非常小，幾乎集中在頂點(diǎn)位置，且這些處方在配制微乳過(guò)程中很難形成半透明微乳液，少量水時(shí)幾乎都渾濁不透明，水量加至100ml甚至200ml才達(dá)到半透明狀態(tài)，由此可判斷吐溫85不是理想的表面活性劑，因此將（9）（10）組別淘汰。 自乳化速率測(cè)定2．6．1 方法與結(jié)果將表三中選出的8個(gè)較好的處方配比分別投入到模擬胃環(huán)境中，測(cè)定其自乳化速率。具體方法為：稱(chēng)取相應(yīng)量的油相、表面活性劑和助表面活性劑于100ml錐形瓶中，在37℃水浴中攪拌20分鐘，使三者充分混勻。，注入事先置于37℃水浴中的有攪拌裝置的大燒杯中，內(nèi)盛有800ml去離子水，保持溫和攪拌狀態(tài)，每隔35min測(cè)一次大燒杯內(nèi)混合體系的吸光度，直至系統(tǒng)基本達(dá)到穩(wěn)定。繪制自乳化速率圖