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正文內(nèi)容

x年藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)研討班-會(huì)議資料集doc(編輯修改稿)

2024-08-11 04:08 本頁面
 

【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 受理:7723個(gè) 國(guó)內(nèi):5534個(gè) 國(guó)外:1593個(gè) 創(chuàng)新藥:71個(gè)(%) 新藥:827(%) 改劑型:239(%) 仿制藥:1239(%) 生物制品:231個(gè)(%) 新法規(guī)品種審評(píng)情況a 自新法規(guī)實(shí)施以來,共計(jì)接收7723個(gè)任務(wù),其中補(bǔ)充申請(qǐng)4388個(gè)(國(guó)內(nèi)3884;進(jìn)口504);新申請(qǐng)共3335個(gè)(國(guó)內(nèi)216進(jìn)口860);進(jìn)口再注冊(cè)312個(gè),另外接收復(fù)審任務(wù)1029個(gè)。b 截止09年4月1日,上述8725個(gè)任務(wù),已送局2617個(gè),尚在中心6135個(gè),(包括復(fù)審)。 c 尚在中心的6315個(gè)品種中,尚未形成綜合結(jié)論品種3869個(gè);已形成綜合結(jié)論的品種757個(gè);等待的任務(wù)1509個(gè),其中待企業(yè)回復(fù)補(bǔ)充資料及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)品種813個(gè),等待生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的85個(gè),暫停品種611個(gè)。 我們共同面臨的任務(wù) 研發(fā)理念問題a 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計(jì)一個(gè)高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程中所獲得的信息和知識(shí)為建立設(shè)計(jì)空間、規(guī)范和生產(chǎn)控制提供科學(xué)依據(jù)。b 理想和現(xiàn)實(shí)的差距 藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的 藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的 藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的(國(guó)外狀況) 參比制劑問題a 原創(chuàng)藥、初級(jí)仿制藥、次級(jí)仿制藥并存,質(zhì)量和生物利用度等方面存在差異b 生物等效的標(biāo)準(zhǔn)要求吸收程度差異小于20%,多級(jí)仿制可能造成相對(duì)利用度的下降c 《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的實(shí)操困惑《臨床研究用對(duì)照品課題》后期工作方案— 其他技術(shù)問題a 研制規(guī)模問題 b 工藝驗(yàn)證問題 c 藥用輔料問題 d 仿制藥臨床研究及豁免問題e 本次研討班所探討的相關(guān)問題2 仿制原料藥的工藝研究 前言 工藝研究的目的與重要性目的:獲得能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量恒定藥品的優(yōu)化的生產(chǎn)工藝 重要性:藥品質(zhì)量可控的源頭,進(jìn)而保證藥品的安全有效 仿制藥工藝研究的思路a 遵循工藝研究的一般規(guī)律和要求具體參考《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》b 考慮質(zhì)量一致性對(duì)工藝研究提出的特殊要求雜質(zhì)、毒性溶劑、晶形、粒度等工藝取舍,優(yōu)化的影響c 注意文獻(xiàn)調(diào)研與參比品的分析研究簡(jiǎn)化研究、保證質(zhì)量一致性 存在的主要問題a 申報(bào)工藝缺乏大生產(chǎn)可行性小試工藝研究不充分、缺乏中試放大與工藝驗(yàn)證b 申報(bào)資料過于簡(jiǎn)單,缺乏可評(píng)價(jià)性缺乏背景資料、詳細(xì)可操作的制備工藝、整個(gè)工藝研究結(jié)果的匯總分析過渡期品種工藝研究現(xiàn)狀c 經(jīng)初步統(tǒng)計(jì),納入集中審評(píng)的越540個(gè)原料藥,有210個(gè)左右不批準(zhǔn)的品種存在工藝問題,%。d 除有資料真實(shí)性問題的品種外,15個(gè)恩替卡韋,有9個(gè)不批準(zhǔn),均存在各種工藝方面的問題。 工藝研究中的關(guān)鍵問題 起始原料的選擇a 起始原料的重要性其質(zhì)量直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的控制與穩(wěn)定、工藝路線的穩(wěn)定、GMP監(jiān)管的起點(diǎn)b 選擇時(shí)需考慮的因素起始原料質(zhì)量的可控與穩(wěn)定、后續(xù)工藝對(duì)其中雜質(zhì)的可去除性、來源的穩(wěn)定與可獲得性、工藝路線的優(yōu)劣與成本等 其他考慮之一a 藥品質(zhì)量的責(zé)任主體與GMP的有效監(jiān)管 全程質(zhì)控(包含原材料)、起始原料工藝的可獲得性與可靠性、完善的供應(yīng)商審計(jì) 平衡好GMP與控制實(shí)施成本的關(guān)系,避免原料藥GMP監(jiān)管的虛化b 起始原料的工藝、變更與質(zhì)量工藝變更可能會(huì)影響終產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅針對(duì)原工藝 其他考慮之二a 終產(chǎn)品的質(zhì)控終產(chǎn)品的質(zhì)控(雜質(zhì)與有毒試劑溶劑)越全面、深入,對(duì)起始原料質(zhì)量的依賴相應(yīng)減小,但方法存在局限性(無通用的檢測(cè)方法)。 例1:鹽酸帕羅西丁b 反應(yīng)步數(shù) 相同條件下,反應(yīng)的步數(shù)越多,對(duì)起始原料的質(zhì)控要求也相對(duì)減少。 FDA對(duì)原料藥工藝變更的要求,及對(duì)最后一步反應(yīng)中間體的質(zhì)控要求也印證了此規(guī)律。 c 我國(guó)指導(dǎo)原則提出的質(zhì)控要求起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控,應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告,必要時(shí)應(yīng)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(具體方法與限度、驗(yàn)證)。對(duì)由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究并提供質(zhì)量控制方法,對(duì)具有手性中心的起始原料應(yīng)制定作為雜質(zhì)的對(duì)映體或非對(duì)映體的限度。 應(yīng)對(duì)該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。d 起始原料的質(zhì)控建議研究中應(yīng)注意考察起始原料的質(zhì)量與終產(chǎn)品質(zhì)量間的關(guān)系,根據(jù)研究結(jié)果確定如何控制起始原料的質(zhì)量固定起始原料的來源、制備工藝與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn),如有變更,應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的研究,考察對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量有無影響供應(yīng)商的良好信譽(yù)與信息溝通.例1:鹽酸帕羅西汀反應(yīng)路線如下: N甲基帕羅西汀 取代 中間體 水解成鹽 成品起始原料的質(zhì)控 兩個(gè)手性中心,直接外購,未提供質(zhì)控要求終產(chǎn)品的質(zhì)控采用對(duì)照品法控制非對(duì)映異構(gòu)體與對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì),限度也比進(jìn)口藥嚴(yán)格。 生產(chǎn)過程的控制a 生產(chǎn)過程是否可控是終產(chǎn)品質(zhì)量能否穩(wěn)定的關(guān)鍵因素之一。小試階段進(jìn)行充分的研究,確定各種關(guān)鍵的過程控制因素;然后結(jié)合大生產(chǎn)的具體情況進(jìn)行放大驗(yàn)證。b 主要包括:中間體的質(zhì)控 工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝步聚的控制 建立嚴(yán)格的操作規(guī)范,GMP進(jìn)行控制 中間體的質(zhì)控a 根據(jù)研究結(jié)果建立專屬有效的分析方法與限度要求例2:恩替卡韋對(duì)關(guān)鍵的第一步反應(yīng)的手性助劑(1R)(+)α哌烯制訂了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),提供了中間體1的立體異構(gòu)體雜質(zhì)的詳細(xì)分析方法與驗(yàn)證資料。非對(duì)映體限度:%,%對(duì)映體限度:%,%、 %、 %對(duì)第4步反應(yīng)的中間體4制訂了非對(duì)映體雜質(zhì)限度(%,、%)對(duì)第10步反應(yīng)的中間體10制訂了非對(duì)映體雜質(zhì)2的限度(%,、%;0、0、0%)b 工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝的控制為保證操作的一致性,所有的工藝操作均應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果設(shè)定合適的參數(shù)范圍; 將經(jīng)研究確認(rèn)的對(duì)原料藥質(zhì)量有重要影響的工藝步驟作為關(guān)鍵工藝,進(jìn)行重點(diǎn)控制。 放大研究a 工藝研究的目的決定,必須進(jìn)行放大研究b 解決申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性差的技術(shù)關(guān)鍵c 新法規(guī)要著力解決的主要問題 需“三合一”通過:省局組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查;現(xiàn)場(chǎng)抽檢連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品;技術(shù)審評(píng)。 工藝的評(píng)價(jià)與申報(bào)資料a 生產(chǎn)工藝對(duì)藥品的質(zhì)量至關(guān)重要,是藥學(xué)評(píng)價(jià)的重點(diǎn)b 研究者:通過全面深入的研究,確定工藝是否穩(wěn)定、能否順利大生產(chǎn)出合格的藥品。掌握著第一手資料。c 評(píng)價(jià)者:主要根據(jù)提供的申報(bào)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)d 工藝申報(bào)資料的重要性: 證明申報(bào)工藝可行的依據(jù); 證明產(chǎn)品質(zhì)量可控的依據(jù); 動(dòng)態(tài)三批生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的依據(jù); 大生產(chǎn)與GMP檢查的工藝依據(jù); 為質(zhì)量研究提供雜質(zhì)線索。工藝申報(bào)資料的基本要求:v 全面、系統(tǒng)地介紹工藝研究的背景、過程、結(jié)論 v 詳細(xì)提供研究數(shù)據(jù)與圖譜(如純化工藝)、申報(bào)工藝v 重點(diǎn)突出——工藝的關(guān)鍵點(diǎn)v 匯總分析 通過翔實(shí)的數(shù)據(jù)證明按照所提供的申報(bào)工藝能夠生產(chǎn)出與研究樣品質(zhì)量一致的上市藥品。 規(guī)范的工藝資料a 工藝設(shè)計(jì)的理論依據(jù)與文獻(xiàn);b 小試工藝研究的報(bào)告(或綜述),包括對(duì)那些工藝步驟與參數(shù)進(jìn)行了研究與優(yōu)化,具體的研究結(jié)果、結(jié)論等;c 中試放大研究的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的質(zhì)量,研究確定的儀器設(shè)備、工藝操作規(guī)范與操作參數(shù)范圍、原材料與中間體的質(zhì)控要求等;d 工藝驗(yàn)證及結(jié)果(保證生產(chǎn)的穩(wěn)定)e 對(duì)整個(gè)研究過程中所產(chǎn)生的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的收率與質(zhì)量等情況進(jìn)行匯總。f 最終確定的生產(chǎn)工藝申報(bào)工藝工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試驗(yàn)日期試驗(yàn)地點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康囊?guī)模收率產(chǎn)品用途產(chǎn)品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀 案例分析 真實(shí)性問題申報(bào)資料的真實(shí)是進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)的前提。省局對(duì)研制現(xiàn)場(chǎng)的核查、有因核查、第三方驗(yàn)證。例3:苯磺酸左旋氨氯地平工藝:以消旋氨氯地平苯磺酸鹽為起始原料,與D()酒石酸反應(yīng)拆分,與氫氧化鈉反應(yīng)、磺酸化得成品。存在的問題: (),(),(),明顯高于理論得量 。 經(jīng)對(duì)本申報(bào)資料進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)本申請(qǐng)藥學(xué)方面資料存在真實(shí)性問題。例4:鹽酸格拉司瓊存在的問題: 本品酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻(xiàn),文獻(xiàn)中草酰氯的摩爾數(shù)有錯(cuò)誤,本品工藝資料中也存在同樣的錯(cuò)誤。 本品合成工藝中的兩個(gè)重要原料1甲基吲哚3羧酸和endo9甲基9氮雜雙環(huán)[3,3,1]壬3胺均系外購,未根據(jù)其工藝路線制訂有效的質(zhì)量控制方法,無法保證終產(chǎn)品質(zhì)量。本品合成工藝研究資料存在嚴(yán)重缺陷。 起始原料的控制情況缺失a 采用一步成鹽工藝,未提供起始原料的生產(chǎn)工藝,且質(zhì)控不充分。b 采用復(fù)雜起始原料,無該原料的工藝,質(zhì)控也無針對(duì)性。例6:夫西地酸鈉存在問題:本品以夫西地酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備,僅提供了夫西地酸制備工藝的文獻(xiàn)資料,未提供充分詳細(xì)的該起始原料的實(shí)際生產(chǎn)工藝和過程控制資料,無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控,
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