阿司匹林“抵抗”與處理策略分析(編輯修改稿)
2025-07-26 17:52 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 能性更高。④可能和血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體復(fù)合物的多態(tài)性有關(guān)。血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體是血小板活化的最后共同通路，由于它的結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜,由于基因突變導(dǎo)致的AR仍然缺少足夠的分子生物學(xué)的證據(jù)。⑤除此以外，還有一些病理生理過程：如同時(shí)服用某些非甾體抗炎藥（如布洛芬，吲哚美辛等）可能阻止阿司匹林與COX1的結(jié)合；骨髓在應(yīng)急狀態(tài)下血小板的產(chǎn)量增加（如在冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)后，血液中新生成的血小板在近24小時(shí)的給藥間隔不會(huì)遇到阿司匹林，因?yàn)榘⑺酒チ置咳战o藥一次,半衰期為20分鐘）等。 三．確定AR的方法和指標(biāo) 如何確立阿司匹林抵抗的標(biāo)準(zhǔn)呢？如上所述，以Quick[8]的指標(biāo)——出血時(shí)間的檢測(cè)方法,存在著操作復(fù)雜，特異性和敏感性不高，與臨床事件相關(guān)性差的問題。1997年至1999年，Gum[9]等檢測(cè)了一組（325例）穩(wěn)定性心血管病患者的血小板聚集能力，入選者均服用阿司匹林（325mg/d≥7d）。他們利用血小板聚集實(shí)驗(yàn)判斷“阿司匹林抵抗”的標(biāo)準(zhǔn)是：10um/L的 ADP誘導(dǎo)血小板聚集≥70％％花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集率≥20％屬于AR，符合一項(xiàng)者屬于半抵抗。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的確定是因?yàn)榧韧醒芯縖10]將ADP可誘發(fā)用藥者血小板聚集即判斷為阿司匹林抵抗。同時(shí)Gum[9]用血小板功能分析儀（platelet function analyzer100,PFA100）以膠原－腎上腺開口閉合時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)阿司匹林抵抗: PFA100分析儀帶有微小開口的（直徑147um）的特殊檢測(cè)盒，開口上覆以浸有膠原和腎上腺素（或ADP）的膜，當(dāng)血液在真空吸引的作用下通過開口，血小板血栓逐漸形成并堵塞開口，因此開口閉合時(shí)間就可以反映血小板的聚集功能，其測(cè)定方法快捷、簡(jiǎn)便性，但是用統(tǒng)計(jì)方法與血小板聚集實(shí)驗(yàn)比較，結(jié)果不令人滿意。從理論上講，測(cè)定體內(nèi)TXA2含量能準(zhǔn)確反映體內(nèi)血小板活化狀態(tài)，從而反映阿司匹林對(duì)血小板的抑制情況。但TXA2在體內(nèi)極不穩(wěn)定，迅速轉(zhuǎn)變?yōu)檩^穩(wěn)定的TXB2，由于采血樣以及實(shí)驗(yàn)操作過程中血小板體外活化亦產(chǎn)生TXB2，使得TXB2不能準(zhǔn)確、真實(shí)反映體內(nèi)TXA2的生成水平。11脫氫血栓素B2 (11—DHTXB2) 是體內(nèi)TXB2主要代謝產(chǎn)物，不在體外形成，血漿和尿液不受體外血小板活化影響，是反映體內(nèi)TXA2生成水平的理想指標(biāo)，故它可以成為檢測(cè)AR的一個(gè)新的指標(biāo)[1113]。Toghi等[14] 已經(jīng)在他的研究中發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林后血清TXB2顯著減少，同時(shí)還檢測(cè)到用藥后11—DHTXB2生成減少，兩者減少程度隨阿司匹林用量的增加而增加。而2002年Eikelboom在HOPE試驗(yàn)中進(jìn)行的研究也說明了這一點(diǎn)。在“HOPE”(the Heart Outes Prevention Evaluation Study 即比較降壓藥雷米普利及維生素E在心血管疾病患者中預(yù)防心?；蚰X卒中的效果)研究[15]中，我們看到了這樣的一個(gè)結(jié)果：該研究收集了加拿大129個(gè)中心的5529例病人的數(shù)據(jù)，所有的患者提供用藥前尿樣本，用來分析11－脫氫血栓素B2（11－DHTXB2）。入選者在進(jìn)入研究前已經(jīng)服用了至少6個(gè)月阿司匹林，并在整個(gè)研究中一直服用阿司匹林，劑量從80mg到325mg不等。在5年的隨訪期間，有488例患者發(fā)生心梗、卒中或致命性事件。另外以年齡、性別相配的沒有發(fā)生心血管事件的488例阿司匹林治療患者作為對(duì)照。研究者將這些病人按11－脫氫血栓素B2水平分為四分位組。結(jié)果表明，最高四分位組（P75）的患者發(fā)生心梗的危險(xiǎn)是最低四分位組(P25)患者的2倍，而發(fā)生任何心血管事件的危險(xiǎn)是最低水平者的 ()。增加的危險(xiǎn)獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因子，如高血壓、高血脂、肥胖、糖尿病及吸煙等。 我們從不同的角度來分析一下AR的概念：一是從臨床的角度看,如果阿司匹林不能預(yù)防缺血性心血管事件的發(fā)生，稱謂臨床阿司匹林耐藥（clinical aspirin resistance） 。但是這個(gè)定義不清楚，因?yàn)樯鲜龅娜魏我环N情況都可能導(dǎo)致阿司匹林耐藥，而且，也不可能單憑著一種措施來預(yù)防所有的心血管并發(fā)癥。二是從化驗(yàn)的結(jié)果來分析,可能表現(xiàn)為對(duì)一個(gè)或幾個(gè)血小板功能試驗(yàn)（如延長(zhǎng)出血事件，阻止血小板的聚集，抑制血栓素的合成等）有不良結(jié)果，稱謂生化阿司匹林耐藥(biochemical aspirin resistance)。但是到目前為止，我們都不能建立一個(gè)準(zhǔn)確的評(píng)估體系，來通過檢測(cè)血小板的生化參數(shù)來評(píng)定它是否能提示為臨床耐藥，其和臨床的相關(guān)性也需要進(jìn)一步的分析。 Eikelboom [16]在他的文章中這樣提出，一套評(píng)估阿司匹林耐藥的方法要適用于臨床，就必須符合以下一些條件：1）和服用阿司匹林的患者發(fā)生反復(fù)的心血管事件相關(guān)；2)可以標(biāo)準(zhǔn)化；3）臨床治療中的處理方案應(yīng)該根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整，比如在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查的相關(guān)異常，服用阿司匹林的患者發(fā)生反復(fù)性心血管事件的發(fā)生幾率就會(huì)降低；4）最后，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的獲“利”必需大于不良后果和昂貴花費(fèi)的“弊”。但是，就目前看來，我們尚沒有找到一個(gè)能夠真正符合于上述幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)試驗(yàn)方法，來檢測(cè)AR的臨床現(xiàn)象。我們嘗試一些新的工作，來建立一個(gè)相對(duì)比較合適的指標(biāo)。目前認(rèn)為有前途的檢測(cè)指標(biāo)是將臨床檢測(cè)尿液中11—DHTXB2的水平與血小板聚集率及AR建立相應(yīng)的評(píng)價(jià)關(guān)系。因?yàn)镋ikelboom[15]的試驗(yàn)顯示出服用阿司匹林的尿中11—DHTXB2的基礎(chǔ)濃度的增加與病人以后發(fā)生心?；蛘咚烙谛难苁录娘L(fēng)險(xiǎn)性的增加之間存在顯著的獨(dú)立相關(guān)性。而我們也提過血小板聚集實(shí)驗(yàn)判斷“阿司匹林抵抗”的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。尚需取通過大樣本來研究確立尿中11—DHTXB2濃度判別標(biāo)準(zhǔn),并進(jìn)行隨訪跟蹤，能為我們將來在臨床上判別AR提供可靠的指標(biāo)。 四、阿司匹林抵抗的防治原則： 根據(jù)AR發(fā)生的可能機(jī)制，我們提出下列相應(yīng)的防治對(duì)策： ①因?yàn)檠“甯侣试黾佣l(fā)生的復(fù)發(fā)性的心肌缺血。 Zimmermann[17] 研究了24例冠狀動(dòng)脈搭橋患者對(duì)阿司匹林的反應(yīng),檢測(cè)其手術(shù)前后血小板數(shù)值、血小板聚集實(shí)驗(yàn)及血栓素B2,并與服用了相同劑量的阿司匹林的健康對(duì)照者比較,患者的血小板功能不能有效抑制(血栓素B2生成分別被抑制94％和3050％)。作者推測(cè)，一個(gè)可能的原因是術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)血小板迅速增多伴隨活性增強(qiáng)。因此，針對(duì)這些血小板更新頻率快的患者可以通過一次給予大劑量ASA，或者間斷給予大劑量ASA，可以避免新生的血小板在24小時(shí)的給藥間隔不遇到ASA的現(xiàn)象。. ②根據(jù)病人的體質(zhì)正確選擇服用阿司匹林的時(shí)間。前列環(huán)素(PGI2)可以使血小板內(nèi)cAMP增多，因而有很強(qiáng)的抑制血小板聚集的作用，也有很強(qiáng)的抑制血管收縮的作用。有學(xué)者[18]研究發(fā)現(xiàn)早晨服藥組前列環(huán)素水平夜間高于白天，晚間服藥組則夜間低于白天，夜間為心腦血管事件的高發(fā)時(shí)段，為保證前列環(huán)素處于較高水平，我們常推薦阿司匹林早晨服用較晚間服用更有助于預(yù)防心腦血管事件。但是對(duì)于夜間血小板活性較高的患者適宜晚上服藥。 ③盡量避免阿司匹林和非甾體抗炎藥物合用。非甾體類抗炎藥物(NSAIDS) 和ASA是非常普遍的藥物, 可能有患者長(zhǎng)期合用。甚至許多醫(yī)生也認(rèn)為既然都是非甾體類抗炎藥物, 可以配合運(yùn)用。實(shí)際上這兩種藥物都抑制COX 酶, 之間可能存在競(jìng)爭(zhēng)。NSAIDS 對(duì)COX1的抑制是可逆性的?，F(xiàn)已證明NSAIDS中ibup
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