【文章內(nèi)容簡介】 接觸途徑下分，求化合物甲、乙的LD50及其95%可信限，作等效應(yīng)線。相同條件下求甲、乙的等毒性劑量的混合物的LD50。以混合物中甲、乙的實際劑量在圖中各做垂線，以交點位置評價類型。（重點）請用毒理學(xué)的觀點解釋這一臨床癥狀 在水俁病高發(fā)區(qū)域“嬰兒生后不久即出現(xiàn)不同程度的癱瘓和智力障礙，幼兒天生弱智”12，影響污染物毒作用的因素有哪些？（1）環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：結(jié)構(gòu)與毒性，物理性質(zhì)與毒性（脂/水分配系數(shù)、電離度、揮發(fā)性和蒸汽壓、分散度、純度）；（2）機體狀況：種屬和個體差異、性別與激素、年齡、營養(yǎng)與健康、生物節(jié)律；（3）接觸條件：接觸途徑、溶劑、毒物濃度與容積、交叉接觸；（4）環(huán)境因素：氣溫，氣濕，氣壓。 14，什么叫化學(xué)物的聯(lián)合作用？主要有哪幾種類型？（P5859）答：化學(xué)物的聯(lián)合作用：在人類環(huán)境中，污染物往往不是單一的，多種外來化學(xué)物同時或先后作用于機體所引起的毒作用。類型：相加作用；協(xié)同作用；拮抗作用；獨立作用；15. 自由基的特點：1，具有高度化學(xué)反應(yīng)性，但也有些即使在室溫的溶液中也是穩(wěn)定的 2，可以帶正電荷、負電荷或不帶電荷呈電中性 3，很容易和其他物質(zhì)化學(xué)反應(yīng)，結(jié)合成穩(wěn)定的分子或者新的自由基 4，反應(yīng)包括三個階段：引發(fā)、增長和終止階段。第五章 環(huán)境污染物的毒性及評價一. 描述毒理學(xué)試驗的基本原則1 化學(xué)物在實驗動物產(chǎn)生的作用，可以外推于人。基本假設(shè) ① 人是最敏感的動物物種； ② 人和實驗動物的生物學(xué)過程與體重 (或體表面積)相關(guān)。2 實驗動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的防護方法。3 成年的健康(雄性和雌性未孕)實驗動物和人可能的暴露途徑一致是基本的選擇。二、毒理學(xué)毒性評價試驗的基本目的受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì)；劑量—反應(yīng)(效應(yīng))研究；確定毒作用的靶器官；確定損害的可逆性三、環(huán)境毒理學(xué)實驗研究的原則1. 隨機性原則隨機化： 是指在抽樣時,使總體中每一個體都有同等的機會被抽取。在分配樣本時,確保樣本中的每一個體都有同等的機會被分入任何一個組中。 目的：使樣本具有極好的代表性,使一切干擾因素分配到各組時只受純機遇抽樣誤差的影響,而不受實驗者主觀因素或其他偏性誤差的影響。毒理學(xué)動物實驗,動物必須隨機分組,最常用的方法是完全隨機或隨機區(qū)組的方法。完全隨機隨機數(shù)字表或抽簽的方式進行；隨機區(qū)組可能影響實驗結(jié)果的非處理因素均衡地分配到各組 ；1未處理對照組(空白對照組)：即不施加任何處理措施,用于確定實驗對象生物學(xué)特征的本底值,進行質(zhì)量控制 2陰性對照：不給要研究的處理因素,但給以其他的實驗因素,以排除這些實驗因素的影響。3陽性對照：用已知的陽性物檢測實驗體系的有效性。4自身對照:同一研究對象自身處理前后互為對照。5歷史性對照：同一實驗室過去多次實驗的對照組數(shù)據(jù)組成的歷史對照可用于實驗室質(zhì)量的控制和保證。陽性對照即是100%出現(xiàn)該結(jié)果的“實驗”組，材料是確定的；陰性對照則是肯定不會出現(xiàn)結(jié)果的“實驗”組，材料也是確定的；為除了實驗需要驗證的變量，其他條件全部都是一樣的，用來排除其他實驗情況對結(jié)果產(chǎn)生的影響。例如：要做一個A毒物的致敏實驗未處理對照：一組未經(jīng)任何處理的動物，置于實驗環(huán)境中控制相同的環(huán)境條件；陰性對照：一組除A毒物之外，給予相同的溶劑注射、相同的染毒途徑，并置于相同的實驗環(huán)境中；陽性對照：一組施用已經(jīng)確定有致敏作用的毒物B，給予相同的溶劑注射、相同的染毒途徑，并置于相同的實驗環(huán)境中；一個成功的實驗，通常情況下必須有陽性對照和陰性對照排除其他干擾情況重復(fù)：是指實驗組和對照組應(yīng)有一定數(shù)量的重復(fù)觀察結(jié)果。隨機原則能很大程度上抵消非處理因素所造成的偏性,但不能全部消除其影響； 觀測的結(jié)果具有變異性時,為了顯示隨機變量的統(tǒng)計規(guī)律性,必須有足夠例數(shù)的重復(fù)實驗數(shù)據(jù)；重復(fù)的原則 樣本量越大,越能反映客觀、真實的情況；樣本量：應(yīng)考慮到統(tǒng)計學(xué)的要求；控制實驗規(guī)模和成本四、實驗動物的選擇（P6973）五、實驗動物常用染毒方法：經(jīng)口染毒（灌胃、吞咽膠囊、喂飼）；經(jīng)呼吸道染毒（靜式吸入染毒，動式吸入染毒）；經(jīng)皮膚染毒。六、急性毒性及其評價方法：：急性毒性是指機體(人或試驗動物)一次接觸或24小時內(nèi)多次接觸化學(xué)物后在短期(最長到14天)內(nèi)所發(fā)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。:確定供試化學(xué)物急性毒性的劑量—反應(yīng)關(guān)系和中毒特征；求LD50或LC50,為急性毒性評價提供依據(jù)。研究毒物的毒動學(xué)和毒效學(xué)過程:(1)動物選擇：首選受試物在體內(nèi)代謝情況與人體內(nèi)相近的或?qū)κ茉囄镒蠲舾械钠废?。一般：以哺乳動物為主，常用大鼠、小鼠；?jīng)皮：兔、豚鼠、豬應(yīng)對兩種性別、成年和幼年動物進行測定。選擇兩種以上的實驗動物，最好一為嚙齒類，一為非嚙齒類。(目的：核對種間差異)(2)染毒途徑與方式： 一般與人的接觸途徑相同。 ①經(jīng)口染毒：常用灌胃法，也可將受試物放在飲水中由動物自由攝取。 ②經(jīng)呼吸道染毒： 將實驗動物放在有毒氣或粉塵的染毒柜內(nèi)進行染毒。急性吸入染毒采用靜式染毒瓶(柜)，染毒2—4h。 ③)經(jīng)皮膚染毒：主要用于化學(xué)物經(jīng)皮(或粘膜)吸收所引起的急性毒性。正式給藥前24h，背部脫毛，勿傷皮膚。將受試物均勻涂布于皮膚表面，用紗布覆蓋，共敷24h。（3）試驗程序：①實驗動物及處置（P76）：一般是雌雄各半；檢疫檢查②劑量與分組：預(yù)試驗：找出受試物大致致死量范圍(死亡率為10%~90%)；求LD50正式試驗：在LD100與LD0之間設(shè)5—7個劑量組。組距(對數(shù))：n設(shè)計的劑量組數(shù)③觀察：一般是染毒14天后，根據(jù)實際情況，調(diào)整觀察天數(shù)；觀察內(nèi)容： 死亡情況及時間； 動物體重，染毒前后，定時測重；中毒反應(yīng)癥狀；病理學(xué)檢驗④LD50的計算與結(jié)果評價： 1) 計算方法：概率單位法和寇氏法。 2) 急性毒性評價 ：LD50值愈小，毒性愈大。⑤進行急性毒性評價七、亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計及評價（p8488）：（p8485）2.（1）實驗動物選擇（2）亞慢性和慢性毒性試驗設(shè)計：①染毒方法：消化道、呼吸道、皮膚②試驗分組和劑量設(shè)計：為了得出明確的劑量一反應(yīng)關(guān)系，一般至少應(yīng)設(shè)3個染毒劑量組和1個陰性(溶劑)對照組。（P86）亞慢性毒性的劑量選擇: 陰性對照組、低劑量組、中劑量組、高劑量組急性毒性的閾劑量，1/20~1/5 LD50；組距：3~10倍，最低不小于2倍慢性毒性的劑量選擇：陰性對照組、低劑量組:1/100 NOEC。 1/1000 LD50、中劑量組: 1/5~1/10 NOEC。 1/100 LD50、高劑量組: 亞慢性閾劑量或其1/5~1/2，1/10 LD50組距：5~10倍,最低不小于2倍③毒效應(yīng)觀察：一般性指標(biāo)、實驗室檢查、病理學(xué)檢查、某些特異性指標(biāo)（p87）八、蓄積毒性及其評價方法（p88）（1）基本概念：蓄積作用、物質(zhì)蓄積、功能蓄積（2） 蓄積毒性試驗方法及其評價①蓄積系數(shù)法 蓄積系數(shù)是多次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)效應(yīng)(或死亡)的累積劑量[ED50(n)]與一次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)相同效應(yīng)(或死亡)的劑量[ED50(1)]的比值。蓄積系