【文章內(nèi)容簡介】 4樣品溶液中4一氯苯酚或2，4氯苯酚的峰面積C．4，4‘_二氯一2’一羥基二苯醚及其異構(gòu)體采用反相液相色譜法進行，除分析波長選擇235nm，流動相組成改為70／30體積比的甲醇水溶液外，其它色譜條件同5。色譜分析過程為，稱取約20mg的4，4‘一二氯一2__羥基二苯醚及其異構(gòu)體標樣用甲醇溶解并稀釋至刻度，進樣確定溶劑峰和主峰位置，稱取約29 HD一244樣品置于25ml容量瓶中，用甲醇溶解并定量，在相同條件下進樣，計算扣除溶劑峰的峰面積，用外標定量法計算樣品中4，4．_二氯一2，羥基二苯醚及其異構(gòu)體的含量。d．2，3，7，8．四氯二苯并．對．二惡英e．芝，3，7，8．四氯二苯并呋喃f．四氯二苯并二惡英在上述色質(zhì)聯(lián)用儀器條件下，進樣1 u 1，記錄譜圖，質(zhì)荷比為321．89的峰值噪音比不高于50，同時測定質(zhì)荷比為319．gO、321．8331．8333．9303．90、305．90、315．94和317．94的信號，在質(zhì)荷比為319．90的峰2，3，7，8一四氯二苯并一對一二惡英的信號不能大于同分異構(gòu)內(nèi)標物質(zhì)荷比為331．88的信號，在質(zhì)荷比為303．90的峰2，3，7，8一四氯二苯并呋喃的信號不能大于同分異構(gòu)內(nèi)標物質(zhì)荷比為315．94的信號，滿足上述條件即雜質(zhì)含量少于2．1節(jié)所列指標。g．3，3，7一三氯二苯并一對一二惡英h．2，8一二氯二苯并呋喃．i．2，4，8一三氯二苯并呋喃J．HD244同分異構(gòu)體Ak．HD244同分異構(gòu)體B上列物質(zhì)的分析均采用反相液相色譜法進行，都存在標準品。色譜條件為：色譜柱Exsil C18柱，巾4．6mrnX 250 mm，uv／vis紫外可見分光光度檢測器，分析波長入=220nm：流動相組成：乙腈+水+冰醋酸，體積比為70：30：0．1，流速1．5ml／min。室溫條件，平頭注射2ml，20 u l定量閥進樣。標樣溶液，分別稱取一定量的標準樣品3，3，7一三氯二苯并一對一二惡英、2，8氯二苯并一對一二惡英、2，8一二氯二苯并呋喃、2，4，8一三氯二苯并呋喃和HD一244同分異構(gòu)體A、B，各自配成濃度約1 11 g／ml、1 H g／ml、Img／ml、img／ml、O．5mg／ml、0．5 mg／ml的甲醇溶液。c——代表要測HD一244樣品中某一成分如2，8一二氯二苯并呋喃的含量，單位ppmc，——標準溶液2，8一二氯二苯并呋喃的含量， 單位u g／mlC?！狧D一244樣品溶液HD244的含量， g／mlA?！獦藴嗜芤?，8一二氯二苯并呋喃的峰面積A?！狧D一244樣品溶液中2，8一二氯二苯并呋喃的峰面積其他幾種成分按上式相同方法進行計算。2．3 影響HD244質(zhì)量的因素分析與本研究合成方法的選擇2．3．1影響HD一244質(zhì)量的因素分析以2．1和2．2節(jié)所列的產(chǎn)品質(zhì)量標準和質(zhì)量檢測方法中可以看出，合成的產(chǎn)品要達到美國藥典標準相當困難，主要影響因素首先在于合成工藝條件的控制，再者就是合成產(chǎn)品的提純方法。就原料純度而言，采用以2，4一二氯苯酚為原料的合成方法，如果原料不純，內(nèi)含2一氯苯酚或4一氯苯酚都將對產(chǎn)物質(zhì)量產(chǎn)生重大影響；就合成工藝而言，如果采用鄰甲氧苯酚為原料的合成方法，若氯化工藝條件選擇不當，將產(chǎn)生多氯或少氯化產(chǎn)物，致使產(chǎn)品質(zhì)量嚴重下降，且無法完成分離與提純；再者，即使每步合成中間體進行分離與提純，最后得到產(chǎn)品HD244亦不能達到所規(guī)定的質(zhì)量指標，還必須進行進一步的精制分離提純。影響質(zhì)量的因素很多，在3．2節(jié)HD一244的合成方法與工藝條件對產(chǎn)品質(zhì)量和收率的影響將作詳細論述，在此不作過多螯述。2．3．2本研究合成方法的選擇從上1．2．1節(jié)HD一244的合成方法介紹及HD244產(chǎn)品的質(zhì)量指標可以得出結(jié)論，以2，4氯苯酚為原料的合成方法無論是原料的來源，對原料純度的要求以及合成工藝條件的選擇，中間體和最終產(chǎn)品的提純都相對容易達到；以鄰甲氧苯酚為原料的合成方法，主要考慮到氯化反應(yīng)的選擇性難于控制，產(chǎn)物精制困難，也無工業(yè)化生產(chǎn)報道；以對二氯苯為原料的第三條工藝路線，是一條較新的工藝路線，在實驗室內(nèi)也進行了探索性實驗，在笫一步?；^程中就遇到對二氯苯升華問題不易解決，一種中間體問氯過氧苯甲酸不易合成亦無購買。綜合以上因素，本研究選擇第一種工藝路線即以2，4一二氯苯酚為原料的合成方法制取HD一244，以下內(nèi)容都是圍繞該方法進行研究。第3章 以2，4一二氯苯酚為原料合成HD244的實驗研究3．1實驗所用試劑及儀器3．1．1實驗試劑2，4一二氯苯酚，液相色譜分析，在210nm，235nm，254nm，280nm百分率法含量≥99％2，5一二氯硝基苯，液相色譜分析，在2 10nm，235nm，254nm，280nm百分率法含量≥99．5％氫氧化鉀，分析純還原鐵粉，工業(yè)級冰醋酸，分析純鹽酸， 36．5％，分析純亞硝酸鈉，分析純硫酸，98％，分析純氫氧化鈉，分析純催化劑，購置或自制吸附劑。3．1．2實驗儀器FXYO．5L高壓反應(yīng)釜，大連第四儀表廠Series 200高效液相色譜儀，美國PE公司W(wǎng)RS一113數(shù)字熔點儀，上海精密科學儀器有限公司sz一93自動雙重純水蒸餾器，上海亞榮生化儀器廠Finnigan MD 800色質(zhì)聯(lián)用儀傅立葉變換紅外光譜儀3．2 HD一244的合成方法與工藝條件的影響3．2．1 2，4氯苯酚與氫氧化鉀生成2，4氯苯酚鉀鹽a．成鹽過程描述在三口燒瓶中加入一定量的已達上述純度要求的2，4一二氯苯酚，加熱熔融后，于i00℃左右緩慢加入氫氧化鉀固體，溫度升至130℃，攪拌反應(yīng)30～60min，減壓蒸出反應(yīng)生成的水，得2，4一二氯苯酚鉀鹽，反應(yīng)按化學反應(yīng)式計量。b．工藝條件對鉀鹽收率和質(zhì)量的影響影響反應(yīng)成鹽的因素主要在減壓蒸出水的量，一般按化學計量出水完全反應(yīng)已進行到底，收率和質(zhì)量都接近理論值。3．2．2 2，4一二氯苯酚鉀鹽與2，5一二氯硝基苯縮合醚化a．醚化過程描述往3．2．1中制取的鉀鹽中加入鉀鹽質(zhì)量1％的催化劑Cu，緩慢滴入2，5一二氯硝基苯的熔融液，勿使反應(yīng)溫度超過160℃，滴加完畢后保溫反應(yīng)2小時，后冷卻至100C，加入氫氧化鈉水溶液，使體系pH值為10～12，趁熱過濾，濾掉催化劑等，后冷卻讓產(chǎn)物析出，過濾，再溶解水洗，將濾餅水洗至中性，然后將濾餅在60～65℃下干燥12小時，測定熔點并用液相色譜分析產(chǎn)品純度。b．工藝條件對醚化產(chǎn)物收率和質(zhì)量的影響影響醚化反應(yīng)產(chǎn)物收率和質(zhì)量的影響因素有原料摩爾比、反應(yīng)溫度、催化劑種類及用量、后處理方法等。原料摩爾比，當2，5一二氯硝基苯的摩爾比為1：1時，反應(yīng)產(chǎn)物中有很強的2，5一二氯硝基苯的苦杏仁昧，說明2，5一二氯硝基苯?jīng)]有反應(yīng)完全，而且產(chǎn)物中殘留的2，5一二氯硝基苯不易除去，將對后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生影響，導致最終產(chǎn)品質(zhì)量低。表一摩爾配比對反應(yīng)的影響從上表可以看出，當硝基物與酚的摩爾比為1：1．0時，產(chǎn)品熔點、純度、收率都較低，無法滿足后續(xù)生產(chǎn)工藝的要求。加大酚的用量，上述指標明顯改善，但過大的酚的用量，一則增加原材料的成本，N產(chǎn)生大量的含酚廢水，使后處理的工作量及費用大幅度提高。經(jīng)后面工藝驗證，一般以產(chǎn)物熔點高于79．5℃，純度大于98％的硝基物與酚的摩爾比為宜(一般取1．25，高效液相色譜分析波長^=254nm)。催化劑的種類及用