【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ，使得硫醚過(guò)氧化成為砜，從而失去手性特征，并且也存在一些消旋化反應(yīng)的發(fā)生，收率往往也不理想。因此，我們擬打算開(kāi)發(fā)兩類(lèi)新的催化體系，金屬－(Salen)和Ti絡(luò)合物催化體系。這兩類(lèi)催化劑將進(jìn)行比較系統(tǒng)的研究，完成Salen結(jié)構(gòu)的重新設(shè)計(jì)和修飾，研究與Ti等過(guò)渡金屬的絡(luò)合性能、絡(luò)合模式，通過(guò)NMR、MS、X單晶衍射分析等現(xiàn)代分析手段確定新配體與過(guò)渡金屬絡(luò)合物的結(jié)構(gòu)，通過(guò)手性催化反應(yīng)的研究，探索手性配體以及手性催化劑的電性、立體效應(yīng)以及骨架的剛性、添加劑等因素對(duì)催化劑活性和手性誘導(dǎo)性能影響的規(guī)律性，發(fā)展與新型手性催化劑相匹配的手性催化反應(yīng)新體系，解決已有催化劑不能很好解決的已知催化反應(yīng)的效率和選擇性問(wèn)題，擴(kuò)大底物范圍。同時(shí)，根據(jù)Ti等過(guò)渡金屬獨(dú)特的絡(luò)合能力，我們將嘗試開(kāi)發(fā)一類(lèi)新的Ti絡(luò)合物催化體系。以質(zhì)子泵抑制劑藥物為代表，開(kāi)展應(yīng)用領(lǐng)域的研究。質(zhì)子泵抑制劑藥物由于有非常理想的市場(chǎng)前景，但由于技術(shù)門(mén)檻較高，國(guó)內(nèi)尚未有非常理想的工業(yè)化工藝。所以，采用我們擬開(kāi)發(fā)的新催化體系有望解決這一難題，如圖5所示為埃索美拉唑的手性轉(zhuǎn)化：圖5 硫醚不對(duì)稱(chēng)氧化反應(yīng)在手性藥物制備中的應(yīng)用 烯烴化合物不對(duì)稱(chēng)氧化的催化劑及應(yīng)用烯烴的雙羥基化反應(yīng)也是我們關(guān)注的反應(yīng)，基于Sharpless催化劑，我們嘗試改進(jìn)，以期獲得對(duì)某些特殊底物高度的立體選擇性?；赟alen催化的修飾和改進(jìn)必將貫穿在我們對(duì)烯烴、烯醇雙鍵不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化反應(yīng)的研究中。圖6 雙鍵的不對(duì)稱(chēng)雙羥基化和環(huán)氧化反應(yīng)在手性藥物中的制備 手性拆分技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用由于動(dòng)力學(xué)拆分理論上可以實(shí)現(xiàn)100％的產(chǎn)率，引起了業(yè)界越來(lái)越多的重視，現(xiàn)在已經(jīng)成為了一種比較常用的手段。該技術(shù)的關(guān)鍵就是在動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)的同時(shí)，能夠通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)開(kāi)素的消旋化反應(yīng)，使慢拆分的對(duì)映體完全消旋化，并通過(guò)快拆分使得其完全轉(zhuǎn)化為單一的對(duì)映體。這一拆分方法在理論上還需要深入研究，動(dòng)力學(xué)的研究還不夠充分，比如先前認(rèn)為這種消旋化動(dòng)力來(lái)自于手性試劑或催化劑的化學(xué)反應(yīng)，但在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)結(jié)晶體或者溶劑的選擇都為影響拆分行為，因此還需要綜合化學(xué)熱力學(xué)、化學(xué)動(dòng)力學(xué)、結(jié)晶化學(xué)等學(xué)科對(duì)這一技術(shù)進(jìn)行深入演劇。此外，酶法或手性配體的選擇性使用，也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)某些特定底物的拆分，我們先前已經(jīng)積累了較多的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)表了一系列成果。如圖6所示，NK－1受體拮抗劑阿瑞吡坦中間體的研究開(kāi)發(fā)中，我們實(shí)現(xiàn)了動(dòng)力學(xué)拆分。沿用這一手段，我們會(huì)嘗試一些類(lèi)是手性分子的拆分。圖7 可使用本項(xiàng)目拆分技術(shù)制備的手性藥物 手性技術(shù)的綜合應(yīng)用與手性藥物的產(chǎn)業(yè)化研究該項(xiàng)目的出發(fā)點(diǎn)和歸屬點(diǎn)都是為實(shí)現(xiàn)手性藥物的產(chǎn)業(yè)化，因此，我們將綜合應(yīng)用各種手性技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)所掌握的手性技術(shù)做到融會(huì)于貫通。應(yīng)用領(lǐng)域的研究，我們已經(jīng)嘗試進(jìn)行了不同催化劑和技術(shù)方案，比如過(guò)渡金屬催化劑、有機(jī)分子催化劑、酶，尤其將其在商業(yè)化開(kāi)發(fā)的層面上進(jìn)行深入研究。產(chǎn)業(yè)化的研究也是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要跨學(xué)科地融入工程類(lèi)學(xué)科和經(jīng)管學(xué)科等縱向科學(xué)和橫向科學(xué)。我們將完成以下這些手性分子手性藥物的合成制備：他汀類(lèi)側(cè)鏈中間體、依澤替米貝、埃索美拉唑、沙美特羅、度洛西汀中間體、索非那辛、西他列汀、孟魯司特、新苯海拉明、硝酸舍他康唑、盧立康唑、苯磺酸貝他斯汀、阿福特羅、左旋西替利嗪等手性藥物。、主要組織形式及技術(shù)路線(xiàn) 項(xiàng)目主要研究方法近年來(lái)，手性技術(shù)領(lǐng)域發(fā)表的文獻(xiàn)汗牛充棟，我們需要對(duì)此進(jìn)行比較全面的文獻(xiàn)調(diào)研和文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，獲得國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)的第一手資料，從而全面地、正確地了解掌握手性技術(shù)的動(dòng)態(tài)發(fā)展趨勢(shì)和方向，并能將最新的研究成果引入項(xiàng)目開(kāi)發(fā)中。我們將對(duì)這一技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行密切的跟蹤。 知識(shí)產(chǎn)權(quán)調(diào)研和專(zhuān)利戰(zhàn)略我們旨在獲得有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的手性技術(shù)，為奕安泰奠定堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)，也服務(wù)于廣東省乃至全國(guó)的產(chǎn)業(yè)升級(jí)和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整。因此，我們必須對(duì)此進(jìn)行有目的、有計(jì)劃、有系統(tǒng)、深入透徹的知識(shí)產(chǎn)權(quán)調(diào)研。首先，在我們擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的領(lǐng)域，圍繞基礎(chǔ)性關(guān)鍵專(zhuān)利搶先申請(qǐng)各有特色的大量改進(jìn)專(zhuān)利、應(yīng)用專(zhuān)利等外圍小專(zhuān)利，筑起嚴(yán)密的專(zhuān)利網(wǎng)，以防范競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手繞開(kāi)或者規(guī)避侵權(quán)從而攻破自己的專(zhuān)利。有效運(yùn)用專(zhuān)利網(wǎng)戰(zhàn)略，圍繞國(guó)外制藥企業(yè)的基本專(zhuān)利，搶先開(kāi)發(fā)外圍專(zhuān)利并申請(qǐng)專(zhuān)利權(quán)，對(duì)對(duì)方的基本專(zhuān)利形成反包圍，限制對(duì)方對(duì)基本專(zhuān)利的開(kāi)發(fā)利用，以便在以后的技術(shù)貿(mào)易中形成交叉許可的局面。對(duì)已形成專(zhuān)利網(wǎng)的技術(shù)也并非無(wú)能為力，我們可另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)并挖掘?qū)Ψ降摹翱障丁奔夹g(shù)，突破封鎖線(xiàn)。關(guān)注已經(jīng)或即將過(guò)期專(zhuān)利，利用即將失效的專(zhuān)利方法和專(zhuān)利產(chǎn)品，也是模仿創(chuàng)新的重要途徑之一。組建知識(shí)產(chǎn)權(quán)聯(lián)盟共享專(zhuān)利。我們將聯(lián)合大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)一起結(jié)成知識(shí)產(chǎn)權(quán)聯(lián)盟，從而實(shí)現(xiàn)技術(shù)共享、信息共享、共同研發(fā)和共享專(zhuān)利。整合各方資源，形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，降低研發(fā)成本，有效提升我們的技術(shù)水平和競(jìng)爭(zhēng)力。 專(zhuān)利作為保護(hù)市場(chǎng)的強(qiáng)有力的法律手段之一，在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中愈來(lái)愈顯示出其不可替代的重要作用。我們應(yīng)積極運(yùn)用專(zhuān)利戰(zhàn)略進(jìn)行防御和進(jìn)攻，提高企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力，促進(jìn)實(shí)現(xiàn)藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)強(qiáng)企的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而成為世界制藥強(qiáng)企。 跨學(xué)科研究及系統(tǒng)科學(xué)方法本團(tuán)隊(duì)的組建和運(yùn)作，將承擔(dān)“手性技術(shù)與手性藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用”這一宏大命題，必須運(yùn)用多學(xué)科的理論、方法和成果從整體上對(duì)這一課題進(jìn)行綜合研究。交叉了有機(jī)化學(xué)、有機(jī)合成化學(xué)、立體化學(xué)、有機(jī)分析化學(xué)、配位化學(xué)、物理有機(jī)化學(xué)、金屬有機(jī)化學(xué)等學(xué)科完成基礎(chǔ)理論的統(tǒng)一和提升；進(jìn)入到產(chǎn)業(yè)化研究階段，必將融入工程類(lèi)學(xué)科和經(jīng)管學(xué)科，如化工原理、化學(xué)反應(yīng)工程、化學(xué)熱力學(xué)、化工機(jī)械、化工設(shè)計(jì)，化工經(jīng)濟(jì)學(xué)，也包括了系統(tǒng)論、控制論、信息論等橫向科學(xué)的交叉融合。這些學(xué)科在高度分化中又高度綜合，形成一個(gè)統(tǒng)一的整體，也就是“手性技術(shù)與手性藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用”。 科學(xué)的實(shí)驗(yàn)與模型的建立新型催化劑的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)因循先前發(fā)展的思路和模型，構(gòu)建雙功能外圍活化中心的氮、膦配體的催化劑模型。通過(guò)更換不同的氮、膦配體，調(diào)節(jié)氮、膦配體的不同基團(tuán)，并進(jìn)行修飾，實(shí)現(xiàn)催化劑的系列化、多樣化。催化劑性能的測(cè)試采用不同的有代表的底物分子，比如芳烴選擇苯乙酮、苯乙烯、苯基亞胺等等，從而構(gòu)建通用的催化性能測(cè)試模型。催化劑應(yīng)用到不同的催化反應(yīng)，嘗試氫化反應(yīng)、氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，甚至一些完全新穎的反應(yīng)體系，擴(kuò)大應(yīng)用范圍。工藝條件的優(yōu)化主要采取逐級(jí)放大法，以具體的技術(shù)指標(biāo)，比如收率、立體選擇性作為因變量，核心工藝條件作為自變量，建立與之相適應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，實(shí)現(xiàn)最終的生產(chǎn)放大。 項(xiàng)目主要組織形式1) 團(tuán)隊(duì)帶頭人山多夫博士負(fù)責(zé)團(tuán)隊(duì)的一切研發(fā)管理，并負(fù)責(zé)對(duì)整個(gè)項(xiàng)目任務(wù)的進(jìn)展；3) 塞爾吉奧 卡斯蒂龍教授和卡門(mén) 克拉弗教授負(fù)責(zé)手性催化劑的設(shè)計(jì)；4) 帕特里克 鉑爾馬特教授負(fù)責(zé)手性催化劑在手性藥物中的應(yīng)用的探索；5) 馬卡博士、李躍輝博士和陳淑偉博士負(fù)責(zé)手性催化劑在手性藥物或其他手性品中的應(yīng)用研究，并著手進(jìn)行小試工藝研究、中試放大以及生產(chǎn)工藝的探索成員姓名任務(wù)分工克里斯蒂安 A 山多夫Sandoval負(fù)責(zé)團(tuán)隊(duì)的一切日常事務(wù)與研發(fā)管理(management)野依良治Noyori負(fù)責(zé)整個(gè)團(tuán)隊(duì)技術(shù)支持與手性催化劑的設(shè)計(jì)(design, strategic)塞爾吉奧卡斯蒂龍Castillon手性催化劑的設(shè)計(jì)、制備及表征(design and process)卡門(mén)克拉弗Claver手性催化劑的設(shè)計(jì)、制備與表征(design and process)帕特里克鉑爾馬特Perlmutter新型手性藥物設(shè)計(jì)與合成(drug design and method)阮繼武Ruan新型手性藥物設(shè)計(jì)與合成(drug design and method)李躍輝Li手性技術(shù)應(yīng)用的產(chǎn)業(yè)化(industrialization)陳淑偉Chen手性技術(shù)應(yīng)用的產(chǎn)業(yè)化(industrialization)團(tuán)隊(duì)帶頭人與執(zhí)行團(tuán)隊(duì)Team leader and management team管理團(tuán)隊(duì) Administration Team商業(yè)拓展 Business development項(xiàng)目管理 Project administration財(cái)政事務(wù) Finance人力資源管理 Human resource信息管理 Communication項(xiàng)目評(píng)估Assessment and evaluation項(xiàng)目評(píng)估Assessment and evaluation項(xiàng)目目標(biāo) Target specific projectsProject 1 Project 2 new Project研發(fā)目標(biāo) Discovery ProjectsProject 1 Project 2過(guò)程控制 Process Development知識(shí)產(chǎn)權(quán)Intellectual Property生產(chǎn) Manufacturing商業(yè)化 Commercialization主要研究 Major research activities主要研究成果 Major research outes 項(xiàng)目技術(shù)路線(xiàn) 新型催化劑的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)及催化反應(yīng)研究注：pLigand：含膦配體，可以自行設(shè)計(jì)進(jìn)行制備，也可選用已商品化的膦配體M：過(guò)渡金屬或過(guò)渡金屬化合物NLigand：含氮配體，自行設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)新穎，采用常規(guī)的合成方法進(jìn)行制備In situ catalyst：原位催化劑，應(yīng)用于催化反應(yīng)時(shí)，原位制備使用Catalyst：催化劑圖8 含氮膦配體過(guò)渡金屬催化劑的制備如圖8所示，新型催化劑的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)主要是新型手性配體的設(shè)計(jì)與金屬催化劑體系的研究。設(shè)計(jì)和合成具有C2對(duì)稱(chēng)性骨架的新型雙膦、雙氮配體、過(guò)渡金屬催化劑，首先是配體的設(shè)計(jì)，手性或手性的氮、膦配體的設(shè)計(jì)從配體骨架的剛性、配體的電子效應(yīng)、立體效應(yīng)和配位原子本身的配位性能以及催化劑的穩(wěn)定性等因素出發(fā)；然后，研究新型手性配體和不同過(guò)渡金屬的絡(luò)合性能、絡(luò)合模式，通過(guò)NMR、MS、X單晶衍射分析等現(xiàn)代分析手段確定新配體與過(guò)渡金屬絡(luò)合物的結(jié)構(gòu)，通過(guò)手性催化反應(yīng)的研究，探索手性配體以及手性催化劑的電性、立體效應(yīng)以及骨架的剛性、添加劑等因素對(duì)催化劑活性和手性誘導(dǎo)性能影響的規(guī)律性，發(fā)展與新型手性催化劑相