【文章內容簡介】 ，使得硫醚過氧化成為砜，從而失去手性特征，并且也存在一些消旋化反應的發(fā)生，收率往往也不理想。因此，我們擬打算開發(fā)兩類新的催化體系，金屬－(Salen)和Ti絡合物催化體系。這兩類催化劑將進行比較系統(tǒng)的研究，完成Salen結構的重新設計和修飾，研究與Ti等過渡金屬的絡合性能、絡合模式，通過NMR、MS、X單晶衍射分析等現(xiàn)代分析手段確定新配體與過渡金屬絡合物的結構，通過手性催化反應的研究，探索手性配體以及手性催化劑的電性、立體效應以及骨架的剛性、添加劑等因素對催化劑活性和手性誘導性能影響的規(guī)律性，發(fā)展與新型手性催化劑相匹配的手性催化反應新體系，解決已有催化劑不能很好解決的已知催化反應的效率和選擇性問題，擴大底物范圍。同時，根據Ti等過渡金屬獨特的絡合能力，我們將嘗試開發(fā)一類新的Ti絡合物催化體系。以質子泵抑制劑藥物為代表，開展應用領域的研究。質子泵抑制劑藥物由于有非常理想的市場前景，但由于技術門檻較高，國內尚未有非常理想的工業(yè)化工藝。所以，采用我們擬開發(fā)的新催化體系有望解決這一難題，如圖5所示為埃索美拉唑的手性轉化：圖5 硫醚不對稱氧化反應在手性藥物制備中的應用 烯烴化合物不對稱氧化的催化劑及應用烯烴的雙羥基化反應也是我們關注的反應，基于Sharpless催化劑，我們嘗試改進，以期獲得對某些特殊底物高度的立體選擇性?；赟alen催化的修飾和改進必將貫穿在我們對烯烴、烯醇雙鍵不對稱環(huán)氧化反應的研究中。圖6 雙鍵的不對稱雙羥基化和環(huán)氧化反應在手性藥物中的制備 手性拆分技術的開發(fā)和應用由于動力學拆分理論上可以實現(xiàn)100％的產率，引起了業(yè)界越來越多的重視，現(xiàn)在已經成為了一種比較常用的手段。該技術的關鍵就是在動力學拆分反應的同時，能夠通過現(xiàn)場開素的消旋化反應，使慢拆分的對映體完全消旋化，并通過快拆分使得其完全轉化為單一的對映體。這一拆分方法在理論上還需要深入研究，動力學的研究還不夠充分，比如先前認為這種消旋化動力來自于手性試劑或催化劑的化學反應，但在實踐中發(fā)現(xiàn)結晶體或者溶劑的選擇都為影響拆分行為，因此還需要綜合化學熱力學、化學動力學、結晶化學等學科對這一技術進行深入演劇。此外，酶法或手性配體的選擇性使用，也可以實現(xiàn)對某些特定底物的拆分，我們先前已經積累了較多的經驗，發(fā)表了一系列成果。如圖6所示，NK－1受體拮抗劑阿瑞吡坦中間體的研究開發(fā)中，我們實現(xiàn)了動力學拆分。沿用這一手段，我們會嘗試一些類是手性分子的拆分。圖7 可使用本項目拆分技術制備的手性藥物 手性技術的綜合應用與手性藥物的產業(yè)化研究該項目的出發(fā)點和歸屬點都是為實現(xiàn)手性藥物的產業(yè)化，因此，我們將綜合應用各種手性技術，實現(xiàn)對所掌握的手性技術做到融會于貫通。應用領域的研究，我們已經嘗試進行了不同催化劑和技術方案，比如過渡金屬催化劑、有機分子催化劑、酶，尤其將其在商業(yè)化開發(fā)的層面上進行深入研究。產業(yè)化的研究也是一項系統(tǒng)工程，需要跨學科地融入工程類學科和經管學科等縱向科學和橫向科學。我們將完成以下這些手性分子手性藥物的合成制備：他汀類側鏈中間體、依澤替米貝、埃索美拉唑、沙美特羅、度洛西汀中間體、索非那辛、西他列汀、孟魯司特、新苯海拉明、硝酸舍他康唑、盧立康唑、苯磺酸貝他斯汀、阿福特羅、左旋西替利嗪等手性藥物。、主要組織形式及技術路線 項目主要研究方法近年來，手性技術領域發(fā)表的文獻汗牛充棟，我們需要對此進行比較全面的文獻調研和文獻評價，獲得國內外相關技術的第一手資料，從而全面地、正確地了解掌握手性技術的動態(tài)發(fā)展趨勢和方向，并能將最新的研究成果引入項目開發(fā)中。我們將對這一技術領域進行密切的跟蹤。 知識產權調研和專利戰(zhàn)略我們旨在獲得有自主知識產權的手性技術，為奕安泰奠定堅實的技術基礎，也服務于廣東省乃至全國的產業(yè)升級和產業(yè)結構調整。因此，我們必須對此進行有目的、有計劃、有系統(tǒng)、深入透徹的知識產權調研。首先，在我們擁有自主知識產權的領域，圍繞基礎性關鍵專利搶先申請各有特色的大量改進專利、應用專利等外圍小專利，筑起嚴密的專利網，以防范競爭對手繞開或者規(guī)避侵權從而攻破自己的專利。有效運用專利網戰(zhàn)略，圍繞國外制藥企業(yè)的基本專利，搶先開發(fā)外圍專利并申請專利權，對對方的基本專利形成反包圍，限制對方對基本專利的開發(fā)利用，以便在以后的技術貿易中形成交叉許可的局面。對已形成專利網的技術也并非無能為力，我們可另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)并挖掘對方的“空隙”技術，突破封鎖線。關注已經或即將過期專利，利用即將失效的專利方法和專利產品，也是模仿創(chuàng)新的重要途徑之一。組建知識產權聯(lián)盟共享專利。我們將聯(lián)合大學、科研機構和企業(yè)一起結成知識產權聯(lián)盟，從而實現(xiàn)技術共享、信息共享、共同研發(fā)和共享專利。整合各方資源，形成優(yōu)勢互補，降低研發(fā)成本，有效提升我們的技術水平和競爭力。 專利作為保護市場的強有力的法律手段之一，在市場競爭中愈來愈顯示出其不可替代的重要作用。我們應積極運用專利戰(zhàn)略進行防御和進攻，提高企業(yè)競爭力，促進實現(xiàn)藥品知識產權強企的轉變，進而成為世界制藥強企。 跨學科研究及系統(tǒng)科學方法本團隊的組建和運作，將承擔“手性技術與手性藥物的開發(fā)和應用”這一宏大命題，必須運用多學科的理論、方法和成果從整體上對這一課題進行綜合研究。交叉了有機化學、有機合成化學、立體化學、有機分析化學、配位化學、物理有機化學、金屬有機化學等學科完成基礎理論的統(tǒng)一和提升；進入到產業(yè)化研究階段，必將融入工程類學科和經管學科，如化工原理、化學反應工程、化學熱力學、化工機械、化工設計，化工經濟學，也包括了系統(tǒng)論、控制論、信息論等橫向科學的交叉融合。這些學科在高度分化中又高度綜合，形成一個統(tǒng)一的整體，也就是“手性技術與手性藥物的開發(fā)和應用”。 科學的實驗與模型的建立新型催化劑的設計與開發(fā)因循先前發(fā)展的思路和模型，構建雙功能外圍活化中心的氮、膦配體的催化劑模型。通過更換不同的氮、膦配體，調節(jié)氮、膦配體的不同基團，并進行修飾，實現(xiàn)催化劑的系列化、多樣化。催化劑性能的測試采用不同的有代表的底物分子，比如芳烴選擇苯乙酮、苯乙烯、苯基亞胺等等，從而構建通用的催化性能測試模型。催化劑應用到不同的催化反應，嘗試氫化反應、氫轉移反應，甚至一些完全新穎的反應體系，擴大應用范圍。工藝條件的優(yōu)化主要采取逐級放大法，以具體的技術指標，比如收率、立體選擇性作為因變量，核心工藝條件作為自變量，建立與之相適應的數學模型，實現(xiàn)最終的生產放大。 項目主要組織形式1) 團隊帶頭人山多夫博士負責團隊的一切研發(fā)管理，并負責對整個項目任務的進展；3) 塞爾吉奧 卡斯蒂龍教授和卡門 克拉弗教授負責手性催化劑的設計；4) 帕特里克 鉑爾馬特教授負責手性催化劑在手性藥物中的應用的探索；5) 馬卡博士、李躍輝博士和陳淑偉博士負責手性催化劑在手性藥物或其他手性品中的應用研究，并著手進行小試工藝研究、中試放大以及生產工藝的探索成員姓名任務分工克里斯蒂安 A 山多夫Sandoval負責團隊的一切日常事務與研發(fā)管理(management)野依良治Noyori負責整個團隊技術支持與手性催化劑的設計(design, strategic)塞爾吉奧卡斯蒂龍Castillon手性催化劑的設計、制備及表征(design and process)卡門克拉弗Claver手性催化劑的設計、制備與表征(design and process)帕特里克鉑爾馬特Perlmutter新型手性藥物設計與合成(drug design and method)阮繼武Ruan新型手性藥物設計與合成(drug design and method)李躍輝Li手性技術應用的產業(yè)化(industrialization)陳淑偉Chen手性技術應用的產業(yè)化(industrialization)團隊帶頭人與執(zhí)行團隊Team leader and management team管理團隊 Administration Team商業(yè)拓展 Business development項目管理 Project administration財政事務 Finance人力資源管理 Human resource信息管理 Communication項目評估Assessment and evaluation項目評估Assessment and evaluation項目目標 Target specific projectsProject 1 Project 2 new Project研發(fā)目標 Discovery ProjectsProject 1 Project 2過程控制 Process Development知識產權Intellectual Property生產 Manufacturing商業(yè)化 Commercialization主要研究 Major research activities主要研究成果 Major research outes 項目技術路線 新型催化劑的設計、開發(fā)及催化反應研究注：pLigand：含膦配體，可以自行設計進行制備，也可選用已商品化的膦配體M：過渡金屬或過渡金屬化合物NLigand：含氮配體，自行設計的結構新穎，采用常規(guī)的合成方法進行制備In situ catalyst：原位催化劑，應用于催化反應時，原位制備使用Catalyst：催化劑圖8 含氮膦配體過渡金屬催化劑的制備如圖8所示，新型催化劑的設計和開發(fā)主要是新型手性配體的設計與金屬催化劑體系的研究。設計和合成具有C2對稱性骨架的新型雙膦、雙氮配體、過渡金屬催化劑，首先是配體的設計，手性或手性的氮、膦配體的設計從配體骨架的剛性、配體的電子效應、立體效應和配位原子本身的配位性能以及催化劑的穩(wěn)定性等因素出發(fā)；然后，研究新型手性配體和不同過渡金屬的絡合性能、絡合模式，通過NMR、MS、X單晶衍射分析等現(xiàn)代分析手段確定新配體與過渡金屬絡合物的結構，通過手性催化反應的研究，探索手性配體以及手性催化劑的電性、立體效應以及骨架的剛性、添加劑等因素對催化劑活性和手性誘導性能影響的規(guī)律性，發(fā)展與新型手性催化劑相