【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 下的年齡界限：① Ⅰ期耐受性臨床試驗(yàn)： 18～ 50 歲；Ⅰ期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)： 19～45 歲，同批受試者年齡不宜相差 10 歲。生物利用度和生物等效性試驗(yàn)： 18～ 40 歲，同批受試者年齡不宜相差 10 歲。②Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)； 18～ 65 歲。③特殊情況下如治療老年疾病或兒科用藥的臨床試驗(yàn)，可根據(jù)具 體試驗(yàn)藥物的情況而定年齡，但年齡的界定應(yīng)由一定的科學(xué)依據(jù)。 25．如何撰寫(xiě)知情同意書(shū)？ ? 撰寫(xiě)知情同意書(shū)的基本原則：知情同意書(shū)設(shè)計(jì)就符合“完全告知”，“充分理解”， 15 “自主選擇”的原則。采用受試者能夠理解的文字和語(yǔ)言。知情同意書(shū)不包含要求或暗示受試者放棄他們獲得賠償權(quán)利的文字，或必須舉證研究者的疏忽或技術(shù)缺陷才能索取免費(fèi)醫(yī)療或賠償。 ? 知情同意書(shū)主要內(nèi)容包括為“知情”與“同意”兩部分。 “知情告知”內(nèi)容：研究背景與研究目的：哪些人不宜參加研究；其他可替代的治療；如果參加了研究將需要做什么（包括研究程序，給予的 治療方案，告知受試者可能被分配到試驗(yàn)不同級(jí)別，檢查操作，需要受試者配合的事項(xiàng)）；根據(jù)已有的試驗(yàn)和試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)受試者預(yù)期可能的受益，可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與不便，以及出現(xiàn)與研究相關(guān)損傷的醫(yī)療與補(bǔ)償費(fèi)用；保密問(wèn)題；怎樣獲得更多的信息；自愿參加研究的原則，在試驗(yàn)的任何階段有隨時(shí)退出研究且不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響的權(quán)力。 “同意簽字”內(nèi)容：聲明已閱讀了有關(guān)研究資料，所有的問(wèn)題都得到了滿意答復(fù)；完全理解了有關(guān)醫(yī)學(xué)的資料以及該研究可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)與受益；確認(rèn)已有充分的時(shí)間進(jìn)行考慮；知曉了參加研究是自愿的，有權(quán) 在任何時(shí)間退出本研究且不會(huì)受到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響；同意藥品監(jiān)督管理部門(mén)、倫理委員會(huì)或申辦者查閱研究資料；表示自愿參加研究。對(duì)無(wú)能表達(dá)同意的受試者，應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹與說(shuō)明。 ? 簽字項(xiàng)，包括受試者與研究者均要簽字并注明日期。無(wú)能力表達(dá)同意的受試者應(yīng)取得其法定監(jiān)護(hù)人同意及簽名并注明日期。 26．受試者知情同意的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 ? 原則 — 臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，研究者必須獲得受試者的知情同意書(shū)。 — 知情同意過(guò)程符合“完全告知”，“充分理解”，“自主選擇”的原則。 ? 知情告知的操作規(guī)知程 — 知情 同意書(shū)獲得倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。 — 知情同意開(kāi)始于和一個(gè)可能的受試對(duì)象的初次接觸，并繼續(xù)貫穿于研究的整個(gè)過(guò)程。 — 研究者或其指定的代表必須向受試者提供有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況。 通過(guò)向可能的受試對(duì)象告知信息重復(fù)和解釋?zhuān)卮鹚麄兲岢龅膯?wèn)題，保證每個(gè)人理解每項(xiàng)程序。 — 向受試者提供的信息必須以適合個(gè)體理解水平的語(yǔ)言和文字來(lái)表達(dá)。如果研究具有重 16 大風(fēng)險(xiǎn)，而受試者對(duì)所提供信息的理解可能有困難，可以使用視聽(tīng)資料和小冊(cè)子幫助理解，或使用一個(gè)口頭的或書(shū)面的測(cè)驗(yàn)來(lái)判斷受試者是否充分理解了這些信息，或倫理委員會(huì)委派代表見(jiàn)證研究者與受試者 是否充分理解了這些信息，或倫理委員會(huì)委派代表見(jiàn)證研究者與受試者之間的信息交流，并判斷受試者的理解程度。根據(jù)受試人群的特征，所傳達(dá)信息的類(lèi)型，在知情同意的方式、時(shí)間安排、地點(diǎn)、在場(chǎng)的相關(guān)人員等方面采取任何能增進(jìn)受試者理解所提供信息的措施。 — 給予每個(gè)人足夠的時(shí)間考慮以做出決定，包括同家屬或其他人商量的時(shí)間，研究者獲取他們的知情同意，并在這個(gè)過(guò)程中表現(xiàn)出他們的尊嚴(yán)和自主權(quán)的尊重。 — 通過(guò)研究者培訓(xùn)，確認(rèn)獲取知情同意的研究者對(duì)研究有充分了解，并能回答可能的受試對(duì)象的提問(wèn)；主要研究者必須能響應(yīng)受試者的要求并回答其提問(wèn)。 ? 同意簽字的操作規(guī)程 — 自主選擇 經(jīng)充分和詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲得受試者自愿參加研究的知情同意書(shū)。受試者應(yīng)在沒(méi)有受到強(qiáng)迫、不正當(dāng)影響或勸誘、或脅迫下做出決定。任何形式的脅迫都使知情同意無(wú)效。 — 獲得知情同意書(shū) — 由受試者或其法寶代理人在知情同意書(shū)上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過(guò)程的研究者也需在知情同意書(shū)上簽名并注明日期。 — 對(duì)無(wú)行為能力的對(duì)象，原則上不作為受試者，除非該研究對(duì)于所代表的人群是健康是必須的，而且不可能由具有法律及行為能力的個(gè)體來(lái)完成，則這些病人也可以進(jìn)入試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)由其法寶監(jiān)護(hù)人簽名并注明日期 。 — 兒童原則上不能作為受試者。除非該試驗(yàn)藥物的擬定適應(yīng)證僅限于兒童，并必須征得其法寶監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書(shū)；當(dāng)兒童實(shí)際上能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意。 — 在緊急情況下，無(wú)法取得本人及其合法代表知情同意書(shū)，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說(shuō)明接受這些對(duì)象的方法，并事先取得倫理委員會(huì)同意。 — 弱勢(shì)群體如病人、特別是患有嚴(yán)重疾病的住院病人應(yīng)邀參加由他們的醫(yī)生進(jìn)行 的研究工作，或?qū)W生、部隊(duì)人員、 雇員等參加由他們管理員進(jìn)行的研究，可以要 17 求一些形式的監(jiān)查，如倫理委員長(zhǎng)會(huì)委派代表在場(chǎng)觀察，或考慮由一個(gè)中立的第三方來(lái)獲取知情同意，將強(qiáng)迫或不正當(dāng)影響的可能性降到最低。 — 如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)用藥品的重要新資料則必 須將知情同意書(shū)作書(shū)面修改送倫理 委員會(huì)批準(zhǔn)后，兩次取得受試者同意。 27．出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后知情同意書(shū)要不要及時(shí)修改？要不要送交倫理委員會(huì)再討論？ 出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后知情同意書(shū)需要進(jìn)行及時(shí)修改，將臨床試驗(yàn)新發(fā)現(xiàn)的信息告知受試者，并送交倫理委員會(huì)再討論。 28．何時(shí)填寫(xiě)知情同意書(shū)？ 知情同意書(shū)應(yīng)在受試者接受任何研究步驟之前，研究者完全告知，受試者充分理解后，給與受試者充分的時(shí)間考慮自主選擇后簽署知情同意書(shū)。 29．知情同意書(shū)包括幾份？由誰(shuí)保管？ 知情同意書(shū)一式兩份，試驗(yàn)前準(zhǔn)備期知情同意書(shū)由研究者保存原件，申辦者保存副件；已經(jīng)簽字的知情同意書(shū)也是一式兩份，研究者保存原件，受試者保存副件。 30．藥品管理的 SOP 指什么？ ? 臨床試驗(yàn)用藥品由申辦者準(zhǔn)備和提供。申辦者負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專(zhuān)用。 ? 試驗(yàn)用藥品入庫(kù)驗(yàn)收由藥劑科庫(kù)房負(fù)責(zé)。 ? 試驗(yàn)藥品由專(zhuān)人專(zhuān) 柜管理，不得銷(xiāo)售； ? 在雙肓試驗(yàn)中檢查試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥或安慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特性上是否一致； ? 試驗(yàn)用藥品的使用記錄應(yīng)包括數(shù)量、裝運(yùn)、遞送、接收、分配、應(yīng)用后剩余藥品的回收與銷(xiāo)毀等方面信息； ? 主要研究者必須制定專(zhuān)人擔(dān)任“臨床試驗(yàn)用藥管理員”?！霸囼?yàn)藥物管理員”的職責(zé)是： ①負(fù)責(zé)從藥劑科庫(kù)房按試驗(yàn)藥物編碼從小到大的順序、分批領(lǐng)取試驗(yàn)藥物，并做好領(lǐng)用記錄；②領(lǐng)取試驗(yàn)藥物后，應(yīng)專(zhuān)柜上鎖保管，負(fù)責(zé)在《臨床試驗(yàn)用藥物使用記錄表》上記錄有關(guān)藥品分發(fā)、剩余藥品回收的信息；負(fù)責(zé)將剩余藥品退回藥劑科庫(kù)房。 18 ? 研究者負(fù) 責(zé)試驗(yàn)用藥物的使用，必須保證所有試驗(yàn)用藥品公用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其課題與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案。試驗(yàn)用藥品不得在市場(chǎng)上經(jīng)銷(xiāo)。研究者不行把試驗(yàn)用藥物轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。 ? 臨床試驗(yàn)剩余藥品的銷(xiāo)毀或返還申辦者由藥劑科和機(jī)構(gòu)項(xiàng)目負(fù)現(xiàn)人負(fù)責(zé)。 ? 試驗(yàn)用藥品的供給、使用、儲(chǔ)藏及剩余藥物的處理過(guò)程應(yīng)接受機(jī)構(gòu)辦公室的檢查。機(jī)構(gòu)辦公室監(jiān)督研究者不得把試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。 ? 上述過(guò)程需由專(zhuān)人負(fù)責(zé)并記錄在案。 31．剩余試驗(yàn)藥品能否給其他相關(guān)患者使用？為什么？ 不能。 GCP 第五十五條明確規(guī)定：臨床試驗(yàn)用藥品的 使用由研究者負(fù)責(zé)，研究者必須保證所有試驗(yàn)用藥品僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其課題與用法應(yīng)遵照 試驗(yàn)方案，剩余的藥品退回申辦者，上述過(guò)程需由專(zhuān)人負(fù)責(zé)并記錄在案。研究者不得把試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。 32．如何處理剩余的試驗(yàn)藥物？ 剩余藥品由申辦者回收、銷(xiāo)毀。 33．試驗(yàn)藥物發(fā)放登記表必須包括那些內(nèi)容？ ? 受試者姓名代碼 ? 藥物編碼 ? 發(fā)藥日期，以及分發(fā)給每個(gè)受試者的藥物數(shù)量 ? 回收剩余藥物的數(shù)量 ? 藥品管理員簽字 34．如何發(fā)放試驗(yàn)用藥品？ 符合入選條件的患者將按比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)期間觀察醫(yī) 生應(yīng)按每位受試者就診先后順序和藥品編號(hào)發(fā)放藥品，該藥品編號(hào)將在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個(gè)治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每個(gè)階段患者所得藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時(shí)，觀察藥品管理員應(yīng)及時(shí)填寫(xiě)藥品發(fā)放登記表，詳實(shí)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性。 19 35．如何保證發(fā)藥的隨機(jī)性？ 要保證發(fā)藥的隨機(jī)性，必須根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼，受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥物編號(hào)的順序入組，不得隨意變動(dòng)，否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果。 36．什么是藥物清洗期？ 受 試者在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前采取停止正在服用的治療藥或服用安慰劑的方法的一個(gè)過(guò)程。目的在于消除已經(jīng)服用類(lèi)似藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。如病情不允許，可在使用相對(duì)固定的藥物和劑量情況下，待病情穩(wěn)定后再根據(jù)方案的要求開(kāi)始臨床試驗(yàn)。 在交叉設(shè)計(jì)的藥品臨床試驗(yàn)中，兩個(gè)試驗(yàn)周期間應(yīng)設(shè)立清洗期，以避免前一個(gè)試驗(yàn)藥品對(duì)后一個(gè)藥品產(chǎn)生影響。兩個(gè)試驗(yàn)周期之間的清洗期不小于 10 個(gè) T1/2。藥物濃度消除一半所需要的時(shí)間稱(chēng)為藥物的消除半衰期，以 T1/2 表示。來(lái)表示藥物消除的快慢。 37．什么是藥物臨床試驗(yàn)的依從性？依從性良好的百分比范 圍是多少？ 依從性包括受試者依從性和研究者依從性。受試者依從性是指受試者是否按研究計(jì)劃的規(guī)定用藥。研究者依從性是指研究者是否嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案、 SOP、以及 GCP。受試者的依從性良好的百分比范圍是： 80%— 120%。 38．何為脫落病例？脫落病例如何處理？ 所有填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，均有權(quán)利隨時(shí)退出臨床試驗(yàn)，無(wú)論何時(shí)何因退出，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定觀察周期的受試者，稱(chēng)為脫落病例。 當(dāng)患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目，并填寫(xiě)試驗(yàn)結(jié)束表，盡可能記錄最后一次服藥時(shí)間 。對(duì)因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者，必須記錄 在 CRF 表并通知申辦者。對(duì)任何脫落病例，研 究者必須在 CRF 表中填寫(xiě)脫落的原因，一般情況下有 6 種：即不良事件、缺乏療效、違背試驗(yàn)方案（包括依從性差者）、失訪（包括患者自行退出）、被申辦者中止和其他。 臨床試驗(yàn)的脫落率一般應(yīng)在 20%以內(nèi)。 39．臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如何記錄？ ? 研究者必須在診治受試者同時(shí)書(shū)寫(xiě)研究病歷，保證數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、完整、準(zhǔn)確、真 20 實(shí)。 ? 研究病歷記錄的數(shù)據(jù)發(fā)球源數(shù)據(jù)。如果要修改研究病歷記錄的任何數(shù)據(jù)，必須提供有關(guān)證據(jù)，證明該數(shù)據(jù)屬記錄錯(cuò)誤 ，例如年齡的修改必須提供受試者身份證的復(fù)印件，否則修改的源數(shù)據(jù)將有可能被認(rèn)為有告假嫌疑。做任何有證據(jù)的更正只能劃線，旁注改后的數(shù)據(jù)并解釋更正原因，由研究者簽名并注明日期，不得擦涂、覆蓋原始記錄。 ? 門(mén)診受試者的原始化驗(yàn)單粘貼在研究病歷上，住院受試者的原始化驗(yàn)單粘貼在住院病歷上。門(mén)診與住院受試者的化驗(yàn)結(jié)果均需填寫(xiě)至研究病歷的“理化檢查結(jié)果報(bào)告表”。 ? 對(duì)所有不良事件，包括治療前正常、治療后異常而不能以病情惡化解釋的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，填寫(xiě)不良事件表并隨訪至恢復(fù)正常。 ? 每一受試者的試驗(yàn)觀察完成后，研究者應(yīng)在 3 個(gè)工作日內(nèi)將“ 研究病歷”、“知情同意書(shū)”、“患者服藥記錄卡”交本單位主要研究者審核、簽名；一周內(nèi)，交項(xiàng)目負(fù)責(zé)人復(fù)審并存入機(jī)構(gòu)資料檔案室，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理并記錄。質(zhì)保督查員應(yīng)定期檢查研究病歷記錄情況。 40．病例 告表如何填報(bào)？ ? 病例報(bào)告表可以是書(shū)面或電子的。 ? 病 例 報(bào)告表中的數(shù)據(jù)來(lái)自源文件一致。 ? 書(shū)面的 CRF 填報(bào)規(guī)程： — 只有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)授權(quán)的研究者或研究協(xié)助人員才能將數(shù)據(jù)填入病例報(bào)告表。研究者發(fā)源保證病例報(bào)告表填寫(xiě)正確，完整、易辨認(rèn)。病例報(bào)告表應(yīng)采用試驗(yàn)編碼代替受試者姓名。 — 只有經(jīng)授權(quán)的研究者或研究協(xié)助人員才能在病例報(bào) 告表上作更正。 不允許監(jiān)查員或申辦者在病例報(bào)告表上作更正。研究者在任何更正應(yīng)當(dāng)使原記錄清晰可見(jiàn)并旁注解釋?zhuān)荒芡可w原記錄。觀察項(xiàng)目缺乏數(shù)據(jù)應(yīng)加以說(shuō)明。必須注意，病 例報(bào)告表的任何更正應(yīng)有源文件的記錄予以證實(shí)，否則其真實(shí)性將可能受 到懷疑。任何未加解釋的錯(cuò)誤和遺漏均可能引起對(duì)信息的質(zhì)疑。 — 監(jiān)查員應(yīng)及時(shí)審核病例報(bào)告表，確認(rèn)其填寫(xiě)正確、完整，任何更正后的數(shù)據(jù)與源文件的記錄一致，并且源文件的相應(yīng)記錄沒(méi)有任何修改。 21 ? 電子 CRF 填報(bào)規(guī)程 — 主要研究者指定專(zhuān)人承擔(dān)“電子 CRF 錄入員”工作，負(fù)責(zé)初審研究病歷的記錄，以及登錄 填報(bào)電子 CRF 的工作。 — 研究者完成每例研究觀察后，必須在 3 天內(nèi)將研究病歷交給主要研究者審核， 1周內(nèi)完成電子 CRF 登錄。 — “電子 CRF 錄入員”收到研究病歷后必須首先審查：研究病歷的項(xiàng)目記錄是否完整，理化檢查報(bào)告結(jié)果與病歷記錄是否一致。 — 完成電子 CRF 填報(bào)工作后，將研究病歷交給項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。 — 監(jiān)查員應(yīng)認(rèn)真地核對(duì) 100%的源數(shù)據(jù)與電子 CRF 數(shù)據(jù)的一致性，包括：電子 CRF 中記錄數(shù)據(jù)與研究病歷數(shù)據(jù)的一致性，理化檢查數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的一致性，受試者身份與簽署知情同意書(shū)的核實(shí)。 41．不良事件與不良反應(yīng)的區(qū) 別？ 不良事件是病人或臨床試