【正文】 量尚未確定，所有有害而非所期望的、與藥品應用有因果關(guān)系的反應，也應視為藥品不良反應。 — 完成電子 CRF 填報工作后，將研究病歷交給項目負責人。 — 監(jiān)查員應及時審核病例報告表，確認其填寫正確、完整，任何更正后的數(shù)據(jù)與源文件的記錄一致，并且源文件的相應記錄沒有任何修改。研究者在任何更正應當使原記錄清晰可見并旁注解釋，不能涂蓋原記錄。研究者發(fā)源保證病例報告表填寫正確，完整、易辨認。質(zhì)保督查員應定期檢查研究病歷記錄情況。 ? 門診受試者的原始化驗單粘貼在研究病歷上，住院受試者的原始化驗單粘貼在住院病歷上。 39．臨床試驗數(shù)據(jù)如何記錄？ ? 研究者必須在診治受試者同時書寫研究病歷，保證數(shù)據(jù)記錄及時、完整、準確、真 20 實。 當患者脫落后，研究者應盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目，并填寫試驗結(jié)束表，盡可能記錄最后一次服藥時間 。受試者依從性是指受試者是否按研究計劃的規(guī)定用藥。兩個試驗周期之間的清洗期不小于 10 個 T1/2。 36．什么是藥物清洗期？ 受 試者在進入臨床試驗前采取停止正在服用的治療藥或服用安慰劑的方法的一個過程。 32．如何處理剩余的試驗藥物？ 剩余藥品由申辦者回收、銷毀。 ? 上述過程需由專人負責并記錄在案。研究者不行把試驗用藥物轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。 ? 試驗藥品由專人專 柜管理，不得銷售； ? 在雙肓試驗中檢查試驗藥物與對照藥或安慰劑在外形、氣味、包裝、標簽和其他特性上是否一致； ? 試驗用藥品的使用記錄應包括數(shù)量、裝運、遞送、接收、分配、應用后剩余藥品的回收與銷毀等方面信息； ? 主要研究者必須制定專人擔任“臨床試驗用藥管理員”。 29．知情同意書包括幾份？由誰保管？ 知情同意書一式兩份，試驗前準備期知情同意書由研究者保存原件，申辦者保存副件；已經(jīng)簽字的知情同意書也是一式兩份，研究者保存原件，受試者保存副件。 — 弱勢群體如病人、特別是患有嚴重疾病的住院病人應邀參加由他們的醫(yī)生進行 的研究工作，或?qū)W生、部隊人員、 雇員等參加由他們管理員進行的研究，可以要 17 求一些形式的監(jiān)查，如倫理委員長會委派代表在場觀察，或考慮由一個中立的第三方來獲取知情同意，將強迫或不正當影響的可能性降到最低。 — 對無行為能力的對象，原則上不作為受試者，除非該研究對于所代表的人群是健康是必須的，而且不可能由具有法律及行為能力的個體來完成，則這些病人也可以進入試驗，同時應由其法寶監(jiān)護人簽名并注明日期 。 ? 同意簽字的操作規(guī)程 — 自主選擇 經(jīng)充分和詳細解釋試驗的情況后獲得受試者自愿參加研究的知情同意書。如果研究具有重 16 大風險，而受試者對所提供信息的理解可能有困難，可以使用視聽資料和小冊子幫助理解，或使用一個口頭的或書面的測驗來判斷受試者是否充分理解了這些信息，或倫理委員會委派代表見證研究者與受試者 是否充分理解了這些信息，或倫理委員會委派代表見證研究者與受試者之間的信息交流，并判斷受試者的理解程度。 — 知情同意開始于和一個可能的受試對象的初次接觸，并繼續(xù)貫穿于研究的整個過程。無能力表達同意的受試者應取得其法定監(jiān)護人同意及簽名并注明日期。 “知情告知”內(nèi)容：研究背景與研究目的：哪些人不宜參加研究；其他可替代的治療；如果參加了研究將需要做什么（包括研究程序，給予的 治療方案，告知受試者可能被分配到試驗不同級別，檢查操作，需要受試者配合的事項）；根據(jù)已有的試驗和試驗結(jié)果推測受試者預期可能的受益，可能發(fā)生的風險與不便，以及出現(xiàn)與研究相關(guān)損傷的醫(yī)療與補償費用；保密問題；怎樣獲得更多的信息；自愿參加研究的原則，在試驗的任何階段有隨時退出研究且不會遭到歧視或報復，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響的權(quán)力。 25．如何撰寫知情同意書？ ? 撰寫知情同意書的基本原則：知情同意書設計就符合“完全告知”，“充分理解”， 15 “自主選擇”的原則。 24．受試者入選年齡界限？ 一般情況下的年齡界限：① Ⅰ期耐受性臨床試驗： 18～ 50 歲；Ⅰ期藥代動力學試驗： 19～45 歲，同批受試者年齡不宜相差 10 歲。 23．闡述受試者的篩選過程？ 招募廣告，告知試驗的有關(guān)情況。 ? 用于招募受試者的材料（包括布告、廣告）。 ? 研究者手冊。 倫理委員會秘書受理申請材料，以書面方式告知申請受理號，或告知申請材料需補充的缺項，以及與審查日期有關(guān)的提交補充材料的截止日期。 21．倫理審查的基本原則是什么？倫理委員會討論的內(nèi)容是什么？ 倫理審查的基本原則是：在藥物臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權(quán)益給予充分的保障，并確保試 驗的科學性和可靠性。 試驗方案 需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方可實施。如申辦者委托 CRO 擔任臨床試驗的監(jiān)查工作。 （ 8） 原始資料歸檔。 （ 4） 各參加單位做好試驗報告，連同原始資料交牽頭單位。 （ 11） 進行中期小結(jié)及評估，如發(fā)現(xiàn)問題需對試驗方案進行調(diào)整 或修改時，應送交倫理委員會審批后執(zhí)行。 （ 7） 臨床試驗進程中根據(jù)申辦者提供的有關(guān)臨床試驗新的信息資料情況及時通報有關(guān)參加人員。按規(guī)定時間填寫研究病歷及病例報告表。 （ 9） 試驗場所必要的醫(yī)療設備、急救藥品和措施。 （ 5） 修訂方案，制定隨即表。 17. 如何進行 II期藥物臨床試驗？ 臨床試驗開始前： （ 1） 有國家食品藥品監(jiān)督局批文和藥檢部門簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗報告 。由于 II期和 III 期臨床試驗對照組不得少于 100 例。 10 15． 臨床試驗最低病例數(shù)是多少？與對照組的比例是多少？ 臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求； 臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求： ? I 期為為 20～ 30 例， II 期為 100例， III 期為 400 例， IV 期為 2020 例。 ? 二級盲底歸檔及揭盲記錄資料歸檔。 ? 揭盲 時間：總結(jié)報告會。 ? 揭盲內(nèi)容：將試驗藥物包裝完畢后進行封存的一級盲底開封，一級盲底只列出每個受試者所屬的處理組別（ A組、 B組或 C 組） ? 將一級盲底交流統(tǒng)計專業(yè)人員輸入計算機與數(shù)據(jù)文件進行鏈接后，進行統(tǒng)計分析。 雙模擬：在臨床研究中，當兩種處理（如藥物的劑型、給藥方法等）不能做到相 同時，為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。試驗總盲底一式二份分別密封后保存于申辦單位，一份總盲底用揭盲，另一份始終密封保存?zhèn)洳?，密封后妥善保存于申辦單位。 ? 隨 機化規(guī)定 ? 試驗中心隨機編碼規(guī)定。如試驗中心、疾病亞型等。 隨機化可用于開放、單盲或雙盲設計，最重要的是應用于雙盲設計。其優(yōu)點是同對的試驗對象間均衡性增大，因而可提高試驗的效率。區(qū)組數(shù)需根據(jù)研究的內(nèi)容來確定。這就要求對兩組各種可能影響試驗結(jié)果的因素進行均衡性檢驗。試驗用藥物應根據(jù)生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進行編碼，以達到隨機化的要求，受試者應嚴格按照試驗用藥物編號的順序入組，不得隨意變動；否則會破壞隨機化效果。臨床試驗的隨機 7 分配表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排。隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機，與盲法合用， 有助于避免因處理分配的可預測，在受試者的選擇和分組時導致的可能偏倚。 （ 4） 指導試驗方案的設計和實施，數(shù)據(jù)的收集和處理，結(jié)果的分析和總結(jié)，資料的撰寫和歸檔，以及質(zhì)量保證系統(tǒng)有效地運行，確保試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果的準確性和可靠性。目的是使臨床試驗規(guī)范化、各項程序操作標準化、統(tǒng)一化、確保試驗數(shù)據(jù)的準確、規(guī)范、及時、完整、真實，臨床試驗質(zhì)量控制主要是通過制定試驗標準操作規(guī)程。??根據(jù)《藥品管理法》，國家藥品監(jiān)督管理局將與衛(wèi)生部一起制定“藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法”，所以，現(xiàn)在把“藥物臨床試驗基地”改稱為“藥物臨床試驗機構(gòu)”。 IV 期臨床試驗：新藥上市后檢測。試驗對象為病人，例數(shù)不少于 100 對。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。 （ 11）已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。 （ 7）未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。 （ 3）中藥材的代用品。 （ 5）改變國內(nèi)已上市的銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 3 二、 常見外文縮寫： （ 1） SFDA 國家食品藥品監(jiān)督管理局 （ 2） WHO 世界衛(wèi)生組織 （ 3） UNDCP 聯(lián)合國國際藥物管制規(guī)劃署 （ 4） FDA 美國食品藥品管理局 （ 5） INCB 國際麻醉藥品管制局（麻管局） （ 6） PIC 歐共體藥品檢查委員會 （ 7） PI 主要研究者 （ 8） SOP 標準操作規(guī)程 （ 9） GMP 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ 10） GSP 藥品經(jīng)營質(zhì) 量管理規(guī)范 （ 11） GLP 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 （ 12） GCP 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 （ 13） GPP 醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范 （ 14） GAP 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ 15） ADR 藥物不良反應 （ 16） OTC 非處方藥 （ 17） RX 處方藥 （ 18） CND 麻醉藥品委員會 （ 19） PEN 處方事件監(jiān)測 （ 20） SRS 自愿報告系統(tǒng)（又稱黃卡制度） （ 21） GPMSP 藥品上市后監(jiān)測實施標準 （ 22） ICH 人用藥物注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議 （ 23） CRF 病例報告表 （ 24） CRO 合同研究組 織 （ 25） QA 質(zhì)保督查員 （ 26） ITT 意向性分析 （ 27） FAS 全分析集 （ 28） PP 符合方案集 4 三、 問答題 . 1． 化學藥品（新藥）如何分類？ （ 1）未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： ①通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； ②天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； ③用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑； ④由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； ⑤新的復方制劑。 （ Case Report Form, CRF） :指按試驗方案所規(guī)定設計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數(shù)據(jù)。 ( Informed Consent Form):是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。 （ Bioavailability） :生物利用度包含兩個含義，即進入體內(nèi)的藥物總量：經(jīng)任何給藥途徑應用一定劑量的藥物后達到全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害而非所期望的、與藥品應用有因果關(guān)系的反應，也視為藥品不良反應。 8. 稽查（ Audit）： 指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施，數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗方案、標準操作規(guī)程以及藥物臨床試驗相關(guān)法規(guī)要求相符。 5. 研究者（ Investigator） : 實施臨床試驗并對臨床試驗的質(zhì)量及受試者安全和權(quán)益的負責者。 3. 試驗方案（ Protocol） : 敘述試驗的背景、理論基礎和目的，以及試驗設計、方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。 2. GCP（ Good Clinical Practice） : 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。 4. 研究者手冊（ Investigator’ s Brochure） : 是有關(guān)試驗藥物在進行人體研究時已有的臨床與非臨床資料。 7. 監(jiān)查員（ Monitor） : 由申辦者任命并對申 辦者負責的具有相關(guān)知識的人員，其任務是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)。 （ Adverse Drug Event） :在按規(guī)定劑量正常應用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應用有因果關(guān)系的反應。 （ Quality Control）： 用以保證與臨床試驗相關(guān)活動的質(zhì)量達到要求的操作性技術(shù)和規(guī)程。 （ Informed Consent）： 指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾和影響。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務，此種委托必須作出場面規(guī)定。 （ 4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 （ 2）未在國內(nèi)上市銷售的來源于 植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。 （ 6）未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑。 （ 10）改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。 I 期臨床試驗：開放性試驗，初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。試驗對象為病人，例數(shù)不少于 300 例。 4． 原來稱“藥物臨床試驗基地”，為什么現(xiàn)在稱“藥物臨床試驗機構(gòu)”？ 《藥品管理