【文章內容簡介】 4位進行正戊氧羰酰化，最后選擇性地脫去 2‘和 3‘位的正戊氧羰?；玫娇ㄅ嗨e。這條路線在合成步驟上比路線二 少一步，但選擇性脫去正正戊氧羰酰基有一定難度，而且與路線三有類似的缺陷，即未乙?；?5去氧核糖與 5氟胞嘧啶進行 Silyl反應不能保證得到較單一的β構型的產(chǎn)物。 經(jīng)過以上比較，本文對卡培他賓的合成路線一和路線二進行了工藝考察，其路線如下 路線一 : 路線二： 5 一去氧一 1， 2， 3 一三一 O 一乙?；?D 一核糖的合成路線 路線一： The synthetic route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri 一O acetyl一 ribofuranoside 路線一為文 獻報道的合成路線 [20]，以 D核糖為起始原料進過縮醛保護、對甲苯磺?；?、碘代、催化氫化脫碘、去保護和乙酰化的六步合成中間體 (5)，這條路線的特點是收率高，是一條經(jīng)典的 5去氧1， 2， 3三 O乙?；?D核糖合成路線，但所用的碘代試劑為，價格較高，致使原料成本居高不下。 路線二： The synthetie route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O acetyl— D— ribofuranoside 路線二將化合物 (10)與甲基磺酰氯反應后再進 行碘代，再繼續(xù)路線一中的反應步驟，得到化合物 (5)，但所用的甲基磺酰氯價格昂貴，不如路線一經(jīng)濟，也沒有避免昂貴的碘代試劑 ()的使用，所以這條路線也缺乏實際意義，沒有對其進行工藝考察。 路線三： The synthetie route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O acetyl一 D ribofuranoside 路線三是將化合物 (11)與 ，再催化氫化脫溴得到化合物 (13)。與路線一相比路線三所用溴代試劑 LiBr H2O 比路線一中的 碘代試劑 價格便宜。從而降低了 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖的合成成本。本文最終采用了這條路線作為 5去氧一1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖的合成方法并對其進行了優(yōu)化 路線四： The synthetie route(16) of 5 deoxy 1， 2， 3 tri一 O 一 acetyl一 ribofuranoside 這條路線是在路線三的基礎上通過對化合物 (10)的 5 位羥基的直接溴代來縮短反應路以實現(xiàn)收率的提高。 路線五： The synthetic route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O一 acetyl 一 D ribofuranoside 路線五是一條自主設計并合成的路線，與路線三相同，這條路線是將化合物 (11)與 NaCl 反應，再通過脫氯得到化合物 (13)。將昂貴的 NaI 2H2o 用便宜易得的 NaCl 代替，從而降低 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖的成本。但由于氯的還原比碘和溴困難，還原試劑價格昂貴，反應條件苛刻，且反應收率不高，最終沒有采用這條路線。 路線六 : The synthetie route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O一 aeetyl 一 D ribofuranoside 路線六的設想是想通過化合物 (11)與 NaH 進行交換，直接得到化合物 (13)，實現(xiàn)對 D核糖 5 位的去氧化。從而縮短反應的步驟，提高收率。但在實際操作中，所得到的產(chǎn)物為 5 位脫對甲苯磺?；蟮腄核糖，與設想相差甚遠。 經(jīng)過以上比較，本文對 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖合成路線一，路線三和路線五進行了工藝考察并對路線四和路線六進行了有益的討論，路線一，路線三和路線五如 下 : 路線一： 路線三： 路線五： 第三章合成工藝研究 卡培他賓的合成工藝研究 卡培他賓的合成路線據(jù)文獻報道 [22〕一共有四條，但路線三和路線四顯然不夠經(jīng)濟，路線一和路線二比較有價值，本文對路線一和路線二進行了工藝研究，研究結果如下 : 路線一首先將 5氟胞嘧啶和氯甲酸正戊脂反應，再以無水四氯化錫為催化劑將其與 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖連接起來，脫乙?；蟮玫侥繕嘶衔锟ㄅ嗨e。這個方法在實施中 5氟胞嘧啶在各種溶劑中的溶解度 都很差，且在與氯甲酸正戊脂反應的過程中所得產(chǎn)物大部分是雙?；漠a(chǎn)物即化合 (17)(Mp:81一 84) 試圖通過降低溫度的方法來減少雙?；a(chǎn)物的比例 (將反應溫度降到 20℃ )結果并不理想。本文采用相轉移催化的方法解決了這一問題得到了單一的化合物 (3)，并對其進行了工藝考察。本文考察了以二氯甲烷， 1， 2二氯乙烷，乙酸乙酷為有機相 。K2CO2， NaHCO3，三乙胺為堿 。TEBA， PEG400 為相轉移催化劑的反應的轉化率情況，考察結果可見 。 由 ， 1， 2二氯乙烷 。K2CO:為堿優(yōu)于 NaHCO3，三乙胺 。TEBA為相轉移催化劑優(yōu)于 PEG40O。 中實驗 2， 5， 8 為完全重復的實驗，列入表中有利與對比。 同時劇烈攪拌對于反應十分必要的，它可以直接影響到反應的產(chǎn)率。盡管如此仍不能把全部的 5— 氟胞嘧啶反應掉，但我們可以通過簡單的過濾來將不溶的 5— 氟胞嘧啶回收回來繼續(xù)套用，轉化率可達到 %，收率可達到 %。在對化合物 (3)進行硅醚化保護時，所用的硅醚化試劑不能過量，否則正戊氧羰酰基會被脫掉，反應后得到的是化合物 (6)，所以應控制硅 醚化試劑用量為 1: 。 路線二以無水四氯化錫為催化劑將 5— 氟胞嚓咤和 5去氧 1， 2，3三 O乙?；?D核糖連接起來，再對 5氟胞嘧啶的氨基正戊氧羰酰化，脫乙?；蟮玫侥繕嘶衔锟ㄅ嗨e。實驗中發(fā)現(xiàn)在對其氨基正戊氧羰?；^程中易形成雙?；碑a(chǎn)化物，從 TLC 上檢測所得比例接近 1:1。其優(yōu)勢在于 5氟胞嘧啶和 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；鵇核糖連接起來后的產(chǎn)物可以通過重結晶的方法提純，但與路線一相比優(yōu)勢不大，最終舍棄 3． 2． 1 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖路線一的合成工藝研究 中間體 1O甲基 2， 3O亞異丙基 D核糖的合成工藝研究 由 D核糖到化合物 (10)的過程并沒有像經(jīng)典的縮醛和縮酮保護那樣采用嚴格的無水條件 (即氯化氫甲醇溶液 )，而采用了普通鹽酸產(chǎn)率為84%。本文考察了不同的酸對于反應的影響 ()。 (TsOH)和鹽酸甲醇與普通鹽酸相比收率較低，鹽酸甲醇由于用量稍大原料在加熱的過程中會碳化，而普通鹽酸即使過量，反應仍能正常進行，對甲苯磺 酸價格比普通鹽酸高，不夠經(jīng)濟因此以普通鹽酸做催化劑最為合適。 在本論文中將文獻 [20〕中的氯仿用較為廉價的二氯甲烷代替，二氯甲烷可以回收套用 10 次以上。 中間體 1O甲基 5去氧 5對甲苯磺?；?2， 3O亞異丙基 D核糖的合成工藝研究 重結晶采用丙酮 /乙醇、丙酮 /甲醇、丙酮 /水、丙酮 /甲醇 /水這四種混合重結晶溶劑。對這四種混合重結晶溶劑對收率的影響工藝考察如下 () 丙酮 /水，丙酮 /甲醇，丙酮 /乙醇重結晶的效果依次升高，但產(chǎn)率依次下降，最終本文確定以丙酮 /水 /甲醇作為重結晶溶劑。 我們曾考慮采用二氯甲烷為溶劑，用吡啶、三乙胺作為縛酸劑，但未得到化合物 (11)，經(jīng)過熔點測定 (Mp:64~66℃ )所得物質與對甲苯磺酰氯的熔點相同，而最終放棄了此路線。 中間體 1O甲基 5去氧 5碘 2， 3O亞異丙基 核糖的合成工藝研究 根據(jù)文獻報道 [20， 2l]，化合物 (11)與 合物 (12)，我們曾嘗試過用乙酸乙酷，丙酮代替丁酮作為溶劑，回流條件下反應，并以 TLc檢測反應終點。其結果如 () 以丙酮為溶劑反應時間是丁酮的四倍，二者收率幾乎相同。但由于丙酮的價格遠遠低于丁酮，本文中最后采用丙酮作為反應溶劑。 中間體 1O甲基 5去氧 2， 3O亞異丙基 D核糖的合成工藝研究 文獻的報道 [20〕為以甲醇， Pd/c 為溶劑為催化劑，三乙胺為縛酸劑對化合物 (12)進行催化氫化。本文對兩種規(guī)格 Pd/C以及其用量進行了考察，結果如下 (): 從 5%或 10%的 Pd/C 所得產(chǎn)品的收率幾乎相同，二者對產(chǎn)物收率無明顯差異，催化劑用量減 半反應無法進行。 反應回收所得的濾餅 Pd/C用蒸餾水洗后回收套用到下次的還原中，結果發(fā)現(xiàn)回收的 Pd/C在下一次還原中基本己經(jīng)失活 . 中間體 5去氧 D核糖的合成工藝研究 脫保護基的方法是用稀鹽酸水溶液回流，這一步對于 pH值的要求比較嚴格，酸度太高，反應時間過長產(chǎn)品都有可能碳化，蒸水的后處理曾試圖用甲苯帶水的方法但是產(chǎn)品碳化嚴重。反應 2h 之后根據(jù)文獻 [2’〕報道，用陽離子交換樹脂將 pH 調到 ，本文采用碳酸氫鈉中和的方法，也可以得到最終產(chǎn)品，這一步對 pH 的調節(jié)要求比較精確，本文中 采用精密 pH 試紙測量 pH 值。將水減壓蒸干后用少量吡啶帶水出去微量水分，由于醋酸酐遇水分解所以這一步要蒸的很干。 中間體 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖的合成工藝研究 根據(jù)文獻報道 [20]這一步采用吡啶為溶劑，醋酸酐為酰化試劑進行反應，脫保護和乙?；闹惺章士蛇_到 99%，本文按照文獻方法的到的粗產(chǎn)品收率和文獻報道相同，若想得到純的 5去氧 1， 2， 3三O乙酰基 D核糖，可以通過蒸餾及多次萃取等后處理除去吡啶，再用異丙醚重結晶的方法得到滿意的 效果。 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖路線三的合成工藝研究 中間體 1O甲基 5去氧 5溴 2， 3O亞異丙基 D核糖的合成工藝研究 文獻 [37]中的方法是用 LiBr H2O為溴代試劑以丙酮為溶劑在100℃下回流反應 2h，即加溫加壓反應 ?；蛩亩』寤?(TBAB)為溴代試劑在 DMF 中回流 24h。本文中將丙酮用乙酸乙脂替代以 為溴代試劑進行反應得到了不錯的效果。 從 ，以 其收率最高。同時 NaBr 也能做為溴代試劑進行反應，而且 NaBr比 廉價， NaBr雖