【文章內(nèi)容簡介】 4位進(jìn)行正戊氧羰?；詈筮x擇性地脫去 2‘和 3‘位的正戊氧羰?；玫娇ㄅ嗨e。這條路線在合成步驟上比路線二 少一步，但選擇性脫去正正戊氧羰?；幸欢y度，而且與路線三有類似的缺陷，即未乙?；?5去氧核糖與 5氟胞嘧啶進(jìn)行 Silyl反應(yīng)不能保證得到較單一的β構(gòu)型的產(chǎn)物。 經(jīng)過以上比較，本文對卡培他賓的合成路線一和路線二進(jìn)行了工藝考察，其路線如下 路線一 : 路線二： 5 一去氧一 1， 2， 3 一三一 O 一乙酰基一 D 一核糖的合成路線 路線一： The synthetic route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri 一O acetyl一 ribofuranoside 路線一為文 獻(xiàn)報(bào)道的合成路線 [20]，以 D核糖為起始原料進(jìn)過縮醛保護(hù)、對甲苯磺?；?、碘代、催化氫化脫碘、去保護(hù)和乙?；牧胶铣芍虚g體 (5)，這條路線的特點(diǎn)是收率高，是一條經(jīng)典的 5去氧1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖合成路線，但所用的碘代試劑為，價(jià)格較高，致使原料成本居高不下。 路線二： The synthetie route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O acetyl— D— ribofuranoside 路線二將化合物 (10)與甲基磺酰氯反應(yīng)后再進(jìn) 行碘代，再繼續(xù)路線一中的反應(yīng)步驟，得到化合物 (5)，但所用的甲基磺酰氯價(jià)格昂貴，不如路線一經(jīng)濟(jì)，也沒有避免昂貴的碘代試劑 ()的使用，所以這條路線也缺乏實(shí)際意義，沒有對其進(jìn)行工藝考察。 路線三： The synthetie route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O acetyl一 D ribofuranoside 路線三是將化合物 (11)與 ，再催化氫化脫溴得到化合物 (13)。與路線一相比路線三所用溴代試劑 LiBr H2O 比路線一中的 碘代試劑 價(jià)格便宜。從而降低了 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖的合成成本。本文最終采用了這條路線作為 5去氧一1， 2， 3三 O乙?；?D核糖的合成方法并對其進(jìn)行了優(yōu)化 路線四： The synthetie route(16) of 5 deoxy 1， 2， 3 tri一 O 一 acetyl一 ribofuranoside 這條路線是在路線三的基礎(chǔ)上通過對化合物 (10)的 5 位羥基的直接溴代來縮短反應(yīng)路以實(shí)現(xiàn)收率的提高。 路線五： The synthetic route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O一 acetyl 一 D ribofuranoside 路線五是一條自主設(shè)計(jì)并合成的路線，與路線三相同，這條路線是將化合物 (11)與 NaCl 反應(yīng)，再通過脫氯得到化合物 (13)。將昂貴的 NaI 2H2o 用便宜易得的 NaCl 代替，從而降低 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖的成本。但由于氯的還原比碘和溴困難，還原試劑價(jià)格昂貴，反應(yīng)條件苛刻，且反應(yīng)收率不高，最終沒有采用這條路線。 路線六 : The synthetie route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O一 aeetyl 一 D ribofuranoside 路線六的設(shè)想是想通過化合物 (11)與 NaH 進(jìn)行交換，直接得到化合物 (13)，實(shí)現(xiàn)對 D核糖 5 位的去氧化。從而縮短反應(yīng)的步驟，提高收率。但在實(shí)際操作中，所得到的產(chǎn)物為 5 位脫對甲苯磺?；蟮腄核糖，與設(shè)想相差甚遠(yuǎn)。 經(jīng)過以上比較，本文對 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖合成路線一，路線三和路線五進(jìn)行了工藝考察并對路線四和路線六進(jìn)行了有益的討論，路線一，路線三和路線五如 下 : 路線一： 路線三： 路線五： 第三章合成工藝研究 卡培他賓的合成工藝研究 卡培他賓的合成路線據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 [22〕一共有四條，但路線三和路線四顯然不夠經(jīng)濟(jì)，路線一和路線二比較有價(jià)值，本文對路線一和路線二進(jìn)行了工藝研究，研究結(jié)果如下 : 路線一首先將 5氟胞嘧啶和氯甲酸正戊脂反應(yīng)，再以無水四氯化錫為催化劑將其與 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖連接起來，脫乙?；蟮玫侥繕?biāo)化合物卡培他賓。這個(gè)方法在實(shí)施中 5氟胞嘧啶在各種溶劑中的溶解度 都很差，且在與氯甲酸正戊脂反應(yīng)的過程中所得產(chǎn)物大部分是雙?；漠a(chǎn)物即化合 (17)(Mp:81一 84) 試圖通過降低溫度的方法來減少雙?；a(chǎn)物的比例 (將反應(yīng)溫度降到 20℃ )結(jié)果并不理想。本文采用相轉(zhuǎn)移催化的方法解決了這一問題得到了單一的化合物 (3)，并對其進(jìn)行了工藝考察。本文考察了以二氯甲烷， 1， 2二氯乙烷，乙酸乙酷為有機(jī)相 。K2CO2， NaHCO3，三乙胺為堿 。TEBA， PEG400 為相轉(zhuǎn)移催化劑的反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率情況，考察結(jié)果可見 。 由 ， 1， 2二氯乙烷 。K2CO:為堿優(yōu)于 NaHCO3，三乙胺 。TEBA為相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)于 PEG40O。 中實(shí)驗(yàn) 2， 5， 8 為完全重復(fù)的實(shí)驗(yàn)，列入表中有利與對比。 同時(shí)劇烈攪拌對于反應(yīng)十分必要的，它可以直接影響到反應(yīng)的產(chǎn)率。盡管如此仍不能把全部的 5— 氟胞嘧啶反應(yīng)掉，但我們可以通過簡單的過濾來將不溶的 5— 氟胞嘧啶回收回來繼續(xù)套用，轉(zhuǎn)化率可達(dá)到 %，收率可達(dá)到 %。在對化合物 (3)進(jìn)行硅醚化保護(hù)時(shí)，所用的硅醚化試劑不能過量，否則正戊氧羰酰基會被脫掉，反應(yīng)后得到的是化合物 (6)，所以應(yīng)控制硅 醚化試劑用量為 1: 。 路線二以無水四氯化錫為催化劑將 5— 氟胞嚓咤和 5去氧 1， 2，3三 O乙?；?D核糖連接起來，再對 5氟胞嘧啶的氨基正戊氧羰酰化，脫乙酰基后得到目標(biāo)化合物卡培他賓。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在對其氨基正戊氧羰?；^程中易形成雙酰化副產(chǎn)化物，從 TLC 上檢測所得比例接近 1:1。其優(yōu)勢在于 5氟胞嘧啶和 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；鵇核糖連接起來后的產(chǎn)物可以通過重結(jié)晶的方法提純，但與路線一相比優(yōu)勢不大，最終舍棄 3． 2． 1 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖路線一的合成工藝研究 中間體 1O甲基 2， 3O亞異丙基 D核糖的合成工藝研究 由 D核糖到化合物 (10)的過程并沒有像經(jīng)典的縮醛和縮酮保護(hù)那樣采用嚴(yán)格的無水條件 (即氯化氫甲醇溶液 )，而采用了普通鹽酸產(chǎn)率為84%。本文考察了不同的酸對于反應(yīng)的影響 ()。 (TsOH)和鹽酸甲醇與普通鹽酸相比收率較低，鹽酸甲醇由于用量稍大原料在加熱的過程中會碳化，而普通鹽酸即使過量，反應(yīng)仍能正常進(jìn)行，對甲苯磺 酸價(jià)格比普通鹽酸高，不夠經(jīng)濟(jì)因此以普通鹽酸做催化劑最為合適。 在本論文中將文獻(xiàn) [20〕中的氯仿用較為廉價(jià)的二氯甲烷代替，二氯甲烷可以回收套用 10 次以上。 中間體 1O甲基 5去氧 5對甲苯磺?；?2， 3O亞異丙基 D核糖的合成工藝研究 重結(jié)晶采用丙酮 /乙醇、丙酮 /甲醇、丙酮 /水、丙酮 /甲醇 /水這四種混合重結(jié)晶溶劑。對這四種混合重結(jié)晶溶劑對收率的影響工藝考察如下 () 丙酮 /水，丙酮 /甲醇，丙酮 /乙醇重結(jié)晶的效果依次升高，但產(chǎn)率依次下降，最終本文確定以丙酮 /水 /甲醇作為重結(jié)晶溶劑。 我們曾考慮采用二氯甲烷為溶劑，用吡啶、三乙胺作為縛酸劑，但未得到化合物 (11)，經(jīng)過熔點(diǎn)測定 (Mp:64~66℃ )所得物質(zhì)與對甲苯磺酰氯的熔點(diǎn)相同，而最終放棄了此路線。 中間體 1O甲基 5去氧 5碘 2， 3O亞異丙基 核糖的合成工藝研究 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 [20， 2l]，化合物 (11)與 合物 (12)，我們曾嘗試過用乙酸乙酷，丙酮代替丁酮作為溶劑，回流條件下反應(yīng)，并以 TLc檢測反應(yīng)終點(diǎn)。其結(jié)果如 () 以丙酮為溶劑反應(yīng)時(shí)間是丁酮的四倍，二者收率幾乎相同。但由于丙酮的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于丁酮，本文中最后采用丙酮作為反應(yīng)溶劑。 中間體 1O甲基 5去氧 2， 3O亞異丙基 D核糖的合成工藝研究 文獻(xiàn)的報(bào)道 [20〕為以甲醇， Pd/c 為溶劑為催化劑，三乙胺為縛酸劑對化合物 (12)進(jìn)行催化氫化。本文對兩種規(guī)格 Pd/C以及其用量進(jìn)行了考察，結(jié)果如下 (): 從 5%或 10%的 Pd/C 所得產(chǎn)品的收率幾乎相同，二者對產(chǎn)物收率無明顯差異，催化劑用量減 半反應(yīng)無法進(jìn)行。 反應(yīng)回收所得的濾餅 Pd/C用蒸餾水洗后回收套用到下次的還原中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)回收的 Pd/C在下一次還原中基本己經(jīng)失活 . 中間體 5去氧 D核糖的合成工藝研究 脫保護(hù)基的方法是用稀鹽酸水溶液回流，這一步對于 pH值的要求比較嚴(yán)格，酸度太高，反應(yīng)時(shí)間過長產(chǎn)品都有可能碳化，蒸水的后處理曾試圖用甲苯帶水的方法但是產(chǎn)品碳化嚴(yán)重。反應(yīng) 2h 之后根據(jù)文獻(xiàn) [2’〕報(bào)道，用陽離子交換樹脂將 pH 調(diào)到 ，本文采用碳酸氫鈉中和的方法，也可以得到最終產(chǎn)品，這一步對 pH 的調(diào)節(jié)要求比較精確，本文中 采用精密 pH 試紙測量 pH 值。將水減壓蒸干后用少量吡啶帶水出去微量水分，由于醋酸酐遇水分解所以這一步要蒸的很干。 中間體 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖的合成工藝研究 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 [20]這一步采用吡啶為溶劑，醋酸酐為?；噭┻M(jìn)行反應(yīng)，脫保護(hù)和乙?；闹惺章士蛇_(dá)到 99%，本文按照文獻(xiàn)方法的到的粗產(chǎn)品收率和文獻(xiàn)報(bào)道相同，若想得到純的 5去氧 1， 2， 3三O乙酰基 D核糖，可以通過蒸餾及多次萃取等后處理除去吡啶，再用異丙醚重結(jié)晶的方法得到滿意的 效果。 5去氧 1， 2， 3三 O乙?；?D核糖路線三的合成工藝研究 中間體 1O甲基 5去氧 5溴 2， 3O亞異丙基 D核糖的合成工藝研究 文獻(xiàn) [37]中的方法是用 LiBr H2O為溴代試劑以丙酮為溶劑在100℃下回流反應(yīng) 2h，即加溫加壓反應(yīng) ?；蛩亩』寤?(TBAB)為溴代試劑在 DMF 中回流 24h。本文中將丙酮用乙酸乙脂替代以 為溴代試劑進(jìn)行反應(yīng)得到了不錯(cuò)的效果。 從 ，以 其收率最高。同時(shí) NaBr 也能做為溴代試劑進(jìn)行反應(yīng)，而且 NaBr比 廉價(jià)， NaBr雖