【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 P達(dá)標(biāo)，藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP達(dá)標(biāo)，以加強(qiáng)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生存力和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。在這一調(diào)整階段，下列問(wèn)題與本項(xiàng)目市場(chǎng)密切相關(guān)：關(guān)稅：在中國(guó)加入WTO的協(xié)議中，中國(guó)政府承諾將大幅降低關(guān)稅，藥品進(jìn)口關(guān)稅也在大幅下調(diào)之列。在過(guò)去我們搶仿國(guó)外的品種，因關(guān)稅的問(wèn)題存在巨大的差價(jià)，占有一定市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，今后這一優(yōu)勢(shì)將逐年減小，進(jìn)口藥品帶給本項(xiàng)目的市場(chǎng)壓力將逐年增加。產(chǎn)業(yè)政策：我國(guó)政府計(jì)劃在未來(lái)三年內(nèi)，計(jì)劃將現(xiàn)有11000家醫(yī)藥商業(yè)壓縮至600家，這一過(guò)程不是靠政府行為達(dá)成，而是靠GSP達(dá)標(biāo)，利潤(rùn)、規(guī)模等一系列市場(chǎng)行為調(diào)控。這一過(guò)程將伴隨大批商業(yè)關(guān)、停、并、轉(zhuǎn)，由此對(duì)我們的現(xiàn)有商業(yè)渠道及中國(guó)現(xiàn)行醫(yī)藥商業(yè)管理模式產(chǎn)生巨大沖擊。同時(shí)，國(guó)家對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)亦采取了相關(guān)整頓模式，如GMP達(dá)標(biāo)。SDA已做出規(guī)定，2001年1月1日，非GMP達(dá)標(biāo)企業(yè)停止生產(chǎn)大容量注射液及粉針。2002年1月1日，非GMP達(dá)標(biāo)企業(yè)停止生產(chǎn)注射液。社保體系：承接國(guó)家公費(fèi)醫(yī)療體系的社保體系正艱難起步，國(guó)家社保的總原則是低水平、廣覆蓋，受益人口將從目前的公費(fèi)醫(yī)療近7000萬(wàn)人口擴(kuò)大至1億5千萬(wàn)，并呈逐步擴(kuò)大之勢(shì)，未來(lái)市場(chǎng)價(jià)值不可限量。 本項(xiàng)目的產(chǎn)品品種和產(chǎn)量烏蘇里制藥凍干粉針項(xiàng)目，擬生產(chǎn)的藥品均系擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥品，列表如下： 烏蘇里制藥凍干粉針項(xiàng)目 產(chǎn)品品種表劑型名稱藥品名稱擬生產(chǎn)規(guī)模（萬(wàn)瓶/年）凍干粉針氯諾昔康凍干粉針6000凍干粉針刺五加凍干粉針3000凍干粉針卡鉑脂質(zhì)體凍干粉針1000氯諾昔康是一種新的昔康類非甾體抗炎藥。該品是替諾昔康的氯代物，即在替諾昔康的噻酚環(huán)6位上（α位）引入了氯原子。與其他同類產(chǎn)品相比，其特點(diǎn)是：①作用強(qiáng)，抑制環(huán)氧化酶（COX）的強(qiáng)度至少是替諾昔康和吡咯昔康的100倍；美洛昔康的1000倍；②體內(nèi)半衰期短，有良好的耐受性，對(duì)胃腸道和腎臟的毒副作用較??；③臨床止痛效果突出，對(duì)急性疼痛的療效類似于嗎啡，對(duì)慢性疼痛的緩解也優(yōu)于同類產(chǎn)品。氯諾昔康是由挪威Nyed公司開(kāi)發(fā)的，本品于1997年10月首次在丹麥上市，其商品名為Xefo。該產(chǎn)品分為片劑（4mg和8mg）和注射劑（靜脈/肌肉）。因?yàn)樵撍庢?zhèn)痛效果突出，所以Nyed公司特別把Xefo定位于止痛治療。臨床上用于治療中度到重度的手術(shù)后疼痛、腰痛、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的疼痛。烏蘇里制藥公司在對(duì)其作了市場(chǎng)分析、一般藥理研究、主要藥效學(xué)研究、生殖毒性研究、致突變研究、長(zhǎng)期毒性研究、急性毒性試驗(yàn)、致癌研究等一系列試驗(yàn)，并已申報(bào)新藥。經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局（SDA）審批，SDA已正式通知黑龍江烏蘇里江制藥有限公司凍干粉針氯諾昔康可進(jìn)行生產(chǎn)。隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，工業(yè)化進(jìn)程的加快，飲食結(jié)構(gòu)的改變和人類壽命的延長(zhǎng)，許多疾病日益突出，各種疼痛性疾病，如：癌癥中晚期疼痛、各種疾病手術(shù)后的疼痛、腰痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)疼痛，特別是癌癥疾病發(fā)病率越來(lái)越高，治療其疼痛的藥物需求量越來(lái)越大，但是目前市場(chǎng)上治療中等程度或重度疼痛的藥物只有嗎啡、杜冷丁和曲馬多等產(chǎn)品，并且具有成癮性、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等副作用。因而受到醫(yī)院控制使用。凍干粉針氯諾昔康上市極大緩解鎮(zhèn)痛藥物供需的矛盾，同時(shí)鎮(zhèn)痛療效顯著，解決了嗎啡、杜冷丁和曲馬多副作用。雖然目前外國(guó)同類產(chǎn)品已進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，但是由于價(jià)格較貴，一般疾病患者無(wú)法承擔(dān)。氯諾昔康與國(guó)外進(jìn)口的同類藥品具有相同的療效，而且價(jià)格便宜，應(yīng)成為疼痛患者首選的良藥，具有巨大消費(fèi)市場(chǎng)和消費(fèi)群體。①通過(guò)選擇性地分解抑制環(huán)氧化酶(COX2)的活性而起作用。COX2是一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑，只存在于受損傷的細(xì)胞組織中，它催化合成的前列腺素具有很強(qiáng)的至炎至痛作用，氯諾昔康抑制了前列腺素的合成，起到抗炎作用。②氯諾昔康能抑制脊髓對(duì)傷害的感受過(guò)程，減少腰段感受神經(jīng)元的敏感性，刺激體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性阿片類物質(zhì)。人體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)急性背痛的病人靜脈注射氯諾昔康4毫克/次，每天2次，病人血漿中的強(qiáng)啡肽和β內(nèi)啡肽的含量顯著增加。①非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的一種藥，廣泛應(yīng)用在抗炎、解熱鎮(zhèn)痛劑中，而氯諾昔康是該類藥物中治療中重度疼痛和急性疼痛的最佳產(chǎn)品，其體內(nèi)半衰期比現(xiàn)有的昔康類藥物都短，減少了體內(nèi)積累，有利于增強(qiáng)病人的耐受性。②對(duì)胃腸粘膜的損傷是非甾體抗炎藥物最大的副作用。血漿胃蛋白酶原Ⅰ的含量是評(píng)價(jià)胃腸粘膜形態(tài)和功能的一個(gè)指標(biāo)，臨床對(duì)18名背痛病人進(jìn)行了觀察，氯諾昔康注射給藥4mg/次，2次/天，共2周，證明氯諾昔康的胃腸道耐受性較好，氯諾昔康選擇性地抑制了COX2的活性，而對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用的COX1則抑制較少。阿片類藥物（嗎啡、杜冷丁）是現(xiàn)臨床廣泛應(yīng)用的用于治療中強(qiáng)度疼痛的藥物，有著其它藥物不可比擬的效果優(yōu)勢(shì)，但其成癮性、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等副作用又給患者帶來(lái)了巨大的痛苦。而氯諾昔康屬非甾體抗炎藥物，通過(guò)抑制COX2和刺激體內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)非肽和β內(nèi)啡肽而起作用，效果確切，毒副作用小，在中等強(qiáng)度疼痛領(lǐng)域里可替代阿片類止痛藥物，在重度疼痛領(lǐng)域可作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的輔助用藥，部分替代一定劑量阿片類藥物的使用，減少其副作用對(duì)人體的傷害。目前已成為一類引人注目的新型藥物。因此，氯諾昔康在市場(chǎng)上有廣闊的應(yīng)用前景。目前注射用氯諾昔康在我國(guó)有資格生產(chǎn)的企業(yè)只有黑龍江烏蘇里江制藥有限公司，并且具有5年的保護(hù)期，本項(xiàng)目建成投產(chǎn)后，年生產(chǎn)能力6000萬(wàn)支，仍不能滿足市場(chǎng)的需求。本項(xiàng)目投產(chǎn)后,設(shè)計(jì)能力為年生產(chǎn)注射用氯諾昔康6000萬(wàn)支,根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)資料顯示,目前臨床上中到重度的手術(shù)疼痛、腰痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)疼痛的患者達(dá)到1億人左右，有巨大的患者適用群體，以30%的患者使用該產(chǎn)品，每天用藥2次，每次8ml，用藥5天作為一個(gè)療程，其潛在市場(chǎng)需求量為3億支左右。、刺五加注射液及其市場(chǎng)分析刺五加是利用當(dāng)?shù)靥禺a(chǎn)的野生植物刺五加的根莖（地下部分）及莖葉（地上部分）開(kāi)發(fā)的中藥制劑。中國(guó)藥典（2000年版第一部）稱“刺五加益氣健脾，補(bǔ)腎安神。用于脾腎兩虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢(mèng)”。其主要成分為異嗪吡啶、β谷甾醇、丁香苷、胡蘿卜苷等，臨床應(yīng)用于冠心病、腦血栓、腦栓塞、神經(jīng)衰弱的治療，它對(duì)于改善心腦血管異常、消除及延緩血栓形成有顯著療效。烏蘇里制藥對(duì)刺五加系列產(chǎn)品的研究與開(kāi)發(fā)始于上個(gè)世紀(jì)90年代，刺五加注射液經(jīng)多年臨床實(shí)踐證明，能清除氧自由基，顯著提高人體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）的活性，是治療心腦血管病及抗衰老很有前途的藥物。為研究刺五加注射液對(duì)腦動(dòng)脈硬化、腦血栓形成及腦栓塞的確切療效，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院用復(fù)方丹參注射液與刺五加注射液作了對(duì)比，臨床觀察509例，結(jié)果是：%，對(duì)照組復(fù)方丹參注射液為18%。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院用刺五加注射液對(duì)冠心病、心絞痛以及心肌梗塞進(jìn)行臨床治療，對(duì)照組用復(fù)方丹參注射液，臨床觀察445例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：%，%?？梢?jiàn)刺五加注射液對(duì)心腦血管疾病的療效是顯著的。臨床實(shí)踐證明刺五加在益腎健腦、搶救重危的心腦血管疾病方面有很高療效，已被列入國(guó)家基本藥物、國(guó)家中藥保護(hù)品種和國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品，其療效、質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益均已得到社會(huì)各界的認(rèn)可。近年來(lái)烏蘇里制藥在提取工藝中采用美國(guó)Millipore超濾技術(shù)后，使刺五加注射液的產(chǎn)品質(zhì)量提高一大步，該產(chǎn)品有望進(jìn)入國(guó)際醫(yī)藥主流市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)出現(xiàn)供不應(yīng)求局面，生產(chǎn)規(guī)模已擴(kuò)增至500t/a刺五加提取液。烏蘇里制藥開(kāi)發(fā)的“刺五加提取物及其生產(chǎn)工藝以及含有該提取物的注射液和凍干粉針劑”技術(shù)，已獲得國(guó)家專利（專利號(hào)：，國(guó)際專利主分類號(hào)：AG1K35/78），其系列產(chǎn)品已獲藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)，是該企業(yè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利產(chǎn)品。刺五加注射液臨床十多年來(lái)深受廣大醫(yī)生和患者的青睞，產(chǎn)品銷售市場(chǎng)良好，曾出現(xiàn)過(guò)供不應(yīng)求的局面。預(yù)計(jì)我國(guó)有心腦血管疾病的中老年人在億人以上，且在60歲以前發(fā)此病的人也屢見(jiàn)不鮮，到2005年，我國(guó)將進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年人將達(dá)到4億人左右，他們中大多有心腦血管方面的疾病。刺五加作為抗衰老，增強(qiáng)肌體免疫力、改善心腦血液循環(huán)、治療心腦血管疾病，將擁有巨大的患者適用群體，刺五加注射液以其特有的療效，必然為患者所接受，市場(chǎng)潛力巨大。因該藥品價(jià)格低廉，副作用小等特點(diǎn)受到廣大心腦血管患者，尤其是會(huì)受到發(fā)展中國(guó)家患者的歡迎。隨著人口老齡化的到來(lái)，患有心腦血管疾病的人群將不斷擴(kuò)大，對(duì)此藥的需求也會(huì)增加。據(jù)了解，目前國(guó)內(nèi)刺五加注射液供應(yīng)量約在1億支左右，僅能滿足500萬(wàn)人療程的需要（按20支一個(gè)療程計(jì)算），可見(jiàn)其市場(chǎng)前景十分廣闊。：卡鉑脂質(zhì)體凍干劑化學(xué)名：順式1，1環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑脂質(zhì)體英文名：Liposomal carboplatin sterilized powder for injection卡鉑是抗腫瘤第二代化合物，其活性高于順鉑，毒副作用低于順鉑。主要適應(yīng)癥狀為：小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、頭頸部癌、生殖細(xì)胞癌、甲狀腺癌、宮頸癌、膀胱癌等。此外，它可作為放射增敏劑，在乏氧條件下其增敏作用高于順鉑。作用機(jī)理與順鉑相同。該藥物的主要不良反應(yīng)有：骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板減少、輕度食欲減低、惡心或嘔吐，對(duì)肝腎及聽(tīng)神經(jīng)有影響。但停藥后1個(gè)月可恢復(fù)正常。迄今為止，治療癌癥的最有效途徑除了手術(shù)治療外就是抗癌藥結(jié)合化療。目前常用的抗腫瘤藥物有近60種。其中列入最新版《國(guó)家基本藥物》（98版）有卡鉑、順鉑等49種?？ㄣK已經(jīng)被列入《全國(guó)職工基本醫(yī)療用藥目錄》，為甲類藥，這不僅是對(duì)卡鉑療效所給予的充分肯定，同時(shí)也是為其進(jìn)一步發(fā)揮治療作用奠定了良好的基礎(chǔ)。中國(guó)藥典（2000年版）收載有注射用卡鉑一個(gè)品種，10mg和100mg兩種規(guī)格，用葡萄糖注射液或氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注。卡鉑作為第二代抗癌藥，盡管毒副作用較鉑類第一代抗癌藥低，但在其應(yīng)用于癌癥治療的同時(shí)，對(duì)用藥病患者的血液、肝腎臟等正常組織所造成的嚴(yán)重?fù)p害是不能忽視的。這也是癌癥治療所面臨的難題。因此，為有效治療癌癥，在提高抗癌藥療效的同時(shí)，降低其副作用，開(kāi)發(fā)高效低毒的藥品勢(shì)在必行。提高抗癌藥療效，降低其毒副作用的途徑有多種，如對(duì)現(xiàn)有抗癌藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，從天然產(chǎn)物中提取并篩選新型抗癌活性成份；利用制劑技術(shù)手段對(duì)現(xiàn)有抗癌藥進(jìn)行劑型改變等。其中，靶向給藥制劑的研制與開(kāi)發(fā)是目前藥劑學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，它是通過(guò)制劑的手段使藥物集中分布在靶區(qū)來(lái)提高療效，降低毒性、減少給藥劑量來(lái)提高藥物的治療指數(shù)。脂質(zhì)體靶向給藥技術(shù)是目前所有靶向給藥技術(shù)中最成熟的生物技術(shù)。脂質(zhì)體（liposome）是一種人工細(xì)胞，外面為類似細(xì)胞膜的雙層磷脂膜，主要成分是磷脂和膽固醇，二者都具親水和疏水兩種基團(tuán)，其分子相互間定向排列形成疏水基向內(nèi)、親水基向外的類脂雙分子層，這種由脂質(zhì)雙分子層組成，內(nèi)部為水相的閉合囊泡稱為脂質(zhì)體（Liposome）,脂質(zhì)體在生物體內(nèi)與細(xì)胞的相互作用有多種方式：如脂質(zhì)體被吸附在細(xì)胞表面；脂質(zhì)體與細(xì)胞相接觸的部位發(fā)生磷脂交換；脂質(zhì)體的膜與細(xì)胞膜相融合或脂質(zhì)體被細(xì)胞吞噬，將脂質(zhì)體內(nèi)包封的藥物或脂質(zhì)體外吸附的藥物送入細(xì)胞。由于脂質(zhì)體的以上特點(diǎn)，當(dāng)脂質(zhì)體用作藥物的載體時(shí)，可改變藥物的作用方式和作用特點(diǎn)，所以越來(lái)越多的抗癌藥被制成脂質(zhì)體制劑，達(dá)到降低抗癌藥毒副作用等預(yù)期目的。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)，降低藥物毒性和減少藥物副作用，脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解，無(wú)毒性和免疫原性，加上脂質(zhì)體的靶向性和長(zhǎng)效作用使脂質(zhì)體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中倍受青睞。本項(xiàng)目中的卡鉑脂質(zhì)體藥品，既是采用了脂質(zhì)體靶向給藥，又采用了凍干技術(shù)保證脂質(zhì)體在長(zhǎng)期貯存中的穩(wěn)定性和運(yùn)輸?shù)姆奖阈蕴攸c(diǎn)，是一種技術(shù)先進(jìn)可行的新型抗癌制劑?？傊ㄣK脂質(zhì)體凍干劑是高效、低毒、穩(wěn)定、安全的新型抗癌藥制劑。卡鉑脂質(zhì)體凍干劑的制劑工藝先進(jìn)、科學(xué)、節(jié)省能源、所需的費(fèi)用小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 自20世紀(jì)下半葉以來(lái)，隨著各國(guó)工業(yè)化進(jìn)程的不斷加快，人口劇增，環(huán)境惡化，生態(tài)環(huán)境破壞以及過(guò)量使用化肥、農(nóng)藥等引發(fā)的環(huán)境問(wèn)題日趨嚴(yán)重，使惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升的趨勢(shì)。尤其是20世紀(jì)70年代以來(lái)，惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)以每年平均3%5%的速度遞增。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WTO）的報(bào)告，惡性腫瘤已成為人類的主要死因之一，居傳染病和心腦血管疾病之后列全球疾病死因第三位。從1996年以來(lái)，全球每年新確診的腫瘤病人都在1000萬(wàn)以上，死亡700多萬(wàn)人，到1999年底全球腫瘤病人總數(shù)已超過(guò)4000萬(wàn)人。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，%，過(guò)去20年腫瘤發(fā)病率總體呈上升趨勢(shì)。近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)每年新增腫瘤病人約200萬(wàn)人，死亡130多萬(wàn)人，目前全國(guó)腫瘤患者總數(shù)450萬(wàn)人。我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率雖然低于歐洲、北美洲、大洋洲等工業(yè)化國(guó)家和地區(qū)，但高于亞洲、非洲、拉美地區(qū)等大多數(shù)發(fā)展中國(guó)家。由于我國(guó)人口基數(shù)大，惡性腫瘤病人的絕對(duì)數(shù)量相應(yīng)較大、惡性腫瘤疾病的防治工作任重道遠(yuǎn)。 目前全國(guó)每年有360萬(wàn)名惡性腫瘤病人接收治療，其中約有60%的患者即216萬(wàn)人需進(jìn)行化療，若按每例患者每年需用1280mg,折合10mg/支的注射液128支，近年來(lái)抗腫瘤藥物的需求量每年以15%左右的速度遞增，加之國(guó)際市場(chǎng)的需求及出口增長(zhǎng)等因素，可以預(yù)計(jì)卡鉑脂質(zhì)體凍干劑的推廣應(yīng)用前景良好，具有很大的市場(chǎng)潛力，銷售前景非常樂(lè)觀。第三章產(chǎn)品方案及生產(chǎn)規(guī)模 生產(chǎn)規(guī)模凍干粉針 1億支/年其中：氯諾昔康 6000萬(wàn)支/年（西藥）卡鉑脂質(zhì)體 1000萬(wàn)支/年（西藥）刺五加 3000萬(wàn)支/年（中藥） 生產(chǎn)制度年工作日 300天生產(chǎn)班制 二班 冷凍干燥工序 三班生產(chǎn)方式 間歇性生產(chǎn) 產(chǎn)品方案及其論證（1）注射用氯諾昔康為國(guó)家化學(xué)藥品第六類，是一種新的昔康類非甾體抗炎藥。經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2003年5月19日下發(fā)《審批意見(jiàn)通知書(shū)》批件號(hào)2003l01775,正式通知北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所和黑龍