【文章內(nèi)容簡介】 合 抗體的 Fab段與抗原表位特異性結(jié)合 ,表現(xiàn)出多種生物學(xué)效應(yīng)。 Neutralization: 抗體中和外毒素 Neutralization: 抗體中和 病 毒 抗體阻止細(xì)菌吸附 ㈡ 激活補(bǔ)體 Abs與 Ag結(jié)合 ,能夠激活補(bǔ)體 ㈢ Abs與細(xì)胞結(jié)合 (FcR) M?, NK cells, mast cells, basophils表面均表達(dá) FcR. ? IgG + Mφ 調(diào)理作用 (Opsonization) ? IgG + NK ADCC ? IgE + mast cell I型超敏反應(yīng) (hypersensitivity) 介導(dǎo) 介導(dǎo) 介導(dǎo) 抗體的調(diào)理作用： 指抗體與抗原結(jié)合后可增強(qiáng)吞噬 細(xì)胞的吞噬作用 ADCC（抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用） 指抗體與靶細(xì)胞表面的抗原表位結(jié)合后，可通過其 Fc段與 NK細(xì)胞表面的 Fc受體結(jié)合，誘導(dǎo) NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷。 介導(dǎo) I型超敏反應(yīng) Unique to IgE IgG fetus, SIgA baby placenta milk ㈣ 通過胎盤和粘膜 IgA (major) IgM Mucosal surface of the respiratory, gastrointestinal and urogenital tracts. 各類 Igs的生物學(xué)特性與功能 Characteristics and Functions of Igs （一） IgG的特性及功能 。具有抗菌、抗病毒、抗毒素作用 ,起主力免疫作用。 ,介導(dǎo)調(diào)理作用和 ADCC效應(yīng) IgG可引起 II、 III型超敏反應(yīng) （二） IgM的特性與功能 : 1. 五聚體 , 巨球蛋白 , 是初次應(yīng)答的主要 Ig。 5. 天然血型抗體屬于 IgM。 6. 在 B細(xì)胞表面起抗原受體作用 (mIgM)。 7. 某些自身抗體 IgM, 可引起 ⅡⅢ 型超敏反應(yīng) 2. 早期抗菌 、 抗病毒 、 抗毒素抗體 , 起先鋒免疫作用 。 3. 活化補(bǔ)體比 IgG強(qiáng)大 。 4. 不能通過胎盤 , 若臍血中檢出 IgM,提示宮內(nèi)有感染 。 ㈢ IgA的特性與功能 ? 血清型 IgA:單體 , 出生后 46個(gè)月合成 , 占血清總 Ig的 10%, 半衰期約 5～ 6天 , 可介導(dǎo)調(diào)理作用和 ADCC效應(yīng)。 ? 分泌型 IgA(SIgA): 二聚體 , 分布于初乳、唾液、淚液、胃 腸液、氣管分泌液等外分泌液中 , 參與粘膜局部免疫。 ㈣ IgD 血清濃度很低（ ),在 B細(xì)胞表面起抗原識別受體作用 (mIgD)。是 B細(xì)胞分化發(fā)育成熟的標(biāo)志。 ㈤ IgE 為單體，正常血清濃度極低 ,為親細(xì)胞抗體，無鉸鏈區(qū)，有 CH4區(qū)，介導(dǎo) I型超敏反應(yīng)。 Ig 結(jié)構(gòu) Disulfide bonds Constant: CH1, CH2, CH3, CH4 Variable: VH, VL Variable and Constant Regions Domain Folding of Ig Light Chain Complementarity Determining Regions (CDRs) The total population of antibody specificities that an individual can produce (repertoire) has been estimated to be at least 1010~12 !! 抗體的異質(zhì)性 一、抗體的多樣性 / 抗原特異性 How can this be done? 人體產(chǎn)生的抗體的多樣性遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于人類自身攜帶的基因總數(shù) 二、抗體的類型 Class、 subclass、 type 、 subtype ? In 1978, was given by S. Tonegawa ? Separate genes encode the V and C regions of Ig and that the genes are rearranged in the course of Bcell differentiation ? In 1987, Tonegawa was awarded the Nobel prize Ig的基因重排理論 Ig 的基因結(jié)構(gòu) Ig 基因以基因簇的形式存在 人 Ig基因片段 基因片段 Ig基因 V D J C IGH 95(50) 23 9(6) 11(9) IGK 90(60) 0 5 1 IGL 60(30) 0 7 7(4) Ig基因重排： 指 B細(xì)胞在發(fā)育過程中對 Ig基因 V、 (D)、 J 基因片段的重排 ?In the case of the heavy chain… ?In naive, mature B cells, the primary mRNA transcript contains VDJ and BOTH C? and C?. ?This primary transcript can be differentially processed to give rise to mRNA encoding either IgM or IgD. ?This explains why naive B cells express both IgM and IgD. ?The variable region of both are encoded by the same VDJ so they have the same antigen specificity. 成熟的 B細(xì)胞同時(shí)表達(dá) mIgM和 mIgD，此過程通過 mRNA不同的剪切方式獲得。 Ig重排后基因轉(zhuǎn)錄為 primary transcript RNA ，其剪切決定B細(xì)胞表達(dá) mIgM或 sIgM 基因重排是抗體分子多樣性產(chǎn)生的分子基礎(chǔ) 1. Ig基因 V、 D、 J基因片段隨機(jī)組合 2. 在 VD、 DJ、及 VJ的連接過程中，常發(fā)生接頭處核苷酸丟失或插入的現(xiàn)象，增加 VDJ的多樣性。 3. 體細(xì)胞的突變 Generation of antibody diversity 人工制備抗體 （ preparation of antibody) ? 克隆 (Clone)： 是指由一個(gè)祖先細(xì)胞經(jīng)分化、增埴所產(chǎn)生的遺傳性狀完全相同的細(xì)胞系或細(xì)胞群。 ? 多克隆抗體（ polyclonal antibody pAg）： 由多個(gè) B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的針對多種不同抗原表位的抗體。 ? 單克隆抗體 (Monoclonal antibody McAb)： 由單一 B細(xì)胞克隆針對某一特定抗原表位所產(chǎn)生的 ,只能與該抗原表位結(jié)合的均一特異性 Ab。 抗體形成細(xì)胞＋骨髓瘤細(xì)胞 → 雜交瘤細(xì)胞 → McAb 特點(diǎn) ：高度均一、高度特異性、可持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn) 基因工程抗體 是通過 DNA重組和蛋白質(zhì)工程技術(shù)，在基因水平上對 Ig分子進(jìn)行切割、拼接或修飾，重新組裝成新型的抗體分子又稱重組抗體 。 定義： 基因工程抗體技術(shù)的方向： ? 將鼠源抗體人源化 ? 對抗體的功能加以改進(jìn)，使其可用于臨床治療 基因工程抗體的種類 人 鼠嵌合抗體、改型抗體、人源抗體、小分子抗體等 。 單克隆抗體的臨床應(yīng)用 ? Diagnostic Applications 診斷抗體 ? Therapeutic Applications Transplant rejection 抗 CD IL2R單抗 Cardiovascular disease Cancer Infectious Diseases Inflammatory disease 抗 RSV（呼吸道合胞病毒）抗體 Autoimmune disease： 抗 CD LFA1抗體 ? Clinical Applications Purification of drugs, Imaging the target H 2022 Psoriasis Raptiva? Genentech/Xoma C 1997 NonHodgkin’s Lymphoma Rituxan174。 BiogenIdec/Genentech/Roche M 2022 NonHodgkin’s Lymphoma Bexxar174。 Corixa/GlaxoSmithKline C 2022 Colorectal Cancer Erbitux ? BMS/ImClone Systems H 2022 Asthma Xolair174。 Novartis/Ge