細胞周期調(diào)控ppt課件(編輯修改稿)
2025-05-30 03:43 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 M期細胞也可以誘導(dǎo) PCC產(chǎn)生，如人和蟾蜍的細胞融合時同樣有這種效果，這就意味著 M期細胞具有某種促進間期細胞進行分裂的因子 ，即成熟促進因子 (maturation promoting factor， MPF)。 早在 1960s， Yoshio Masui發(fā)現(xiàn)成熟蛙卵的提取物能促進未成熟卵的胚胞破裂 (Germinal Vesicle Breakdown， GVBD)，后來Sunkara將不同時期 Hela細胞的提取液注射到蛙卵母細胞中，發(fā)現(xiàn) G1和 S期的抽取物不能誘導(dǎo) GVBD，而 G2和 M期的則具有促進胚胞破裂的功能 ，它將這種誘導(dǎo)物質(zhì)稱為有絲分裂因子(MF)。后來在 CHO細胞，酵母和粘菌中也提取出相同性質(zhì)的MF。這類物質(zhì)被統(tǒng)稱為 MPF。 處于第六期的爪蟾卵母細胞（ RD前期 I），具 GV。 Masui和 Markert用孕酮誘導(dǎo)卵母細胞成熟，并用成熟卵母細胞的細胞質(zhì)注射到卵母細胞，發(fā)現(xiàn)可以促進卵母細胞成熟，繼續(xù)用該卵母細胞細胞質(zhì)誘導(dǎo)新的卵母細胞，仍然可以促進卵母細胞成熟。因而他們推測成熟卵母細胞中必然有一種物質(zhì)可以誘導(dǎo)卵母細胞成熟，即 MPF。 1960s Hartwell以芽殖酵母（圖 1316）為實驗材料，利用阻斷在不同細胞周期階段的溫度敏感突變株（在適宜的溫度下和野生型一樣），分離出了幾十個與細胞分裂有關(guān)的基因 (cell division cycle gene， CDC)。如芽殖酵母的 cdc28基因，在G2/M轉(zhuǎn)換點發(fā)揮重要的功能。 Hartwell還通過研究酵母菌細胞對放射線的感受性，提出了 checkpoint（細胞周期檢驗點）的概念，意指當 DNA受到損傷時，細胞周期會停下來。 芽殖酵母細胞周期 1970s Paul Nurse等人以裂殖酵母（圖 1317）為實驗材料，同樣發(fā)現(xiàn)了許多細胞周期調(diào)控基因，如：裂殖酵母 cdccdc25的突變型 在限制的溫度下無法分裂 ； wee1突變型則提早分裂，而 cdc25和 wee1都發(fā)生突變的個體卻會正常地分裂（圖1318）。進一步的研究發(fā)現(xiàn) cdc2和 cdc28都編碼一個 34KD的蛋白激酶，促進細胞周期的進行。而 weel和 cdc25分別表現(xiàn)為抑制和促進 CDC2的活性 。這也解釋了為何 cdc25和 wee1雙重突變的個體可以恢復(fù)野生型的表型。 Cdc25表達不足，細胞長得過長而不分裂； Wee1表達不足，細胞很小就開始分裂了 1983年 Timothy Hunt首次發(fā)現(xiàn)海膽卵受精后，在其卵裂過程中兩種蛋白質(zhì)的含量隨細胞周期劇烈振蕩，在每一輪間期開始合成， G2/M時達到高峰， M結(jié)束后突然消失，下輪間期又重新合成，故命名為周期蛋白 (cyclin)。后來在青蛙、爪蟾、海膽、果蠅和酵母中均發(fā)現(xiàn)類似的情況，各類動物來源的細胞周期蛋白 mRNA均能誘導(dǎo)蛙卵的成熟。用海洋無脊椎動物和兩棲類的卵為實驗材料進行這類實驗，好處在于卵的量比較大，而且在胚胎發(fā)育的早期，細胞分裂是同步化的。 ◆ MPF是一種使多種底物蛋白磷酸化的蛋白激酶； 由 M期 CyclinCdk(Cyclindependent protein kinase) 形成的復(fù)合物 。 MPF=p34cdc2蛋白激酶 +cyclinB周期蛋白 ?MPF的作用 ◆ 促進染色體凝集 ● H1組蛋白磷酸化 ● H3組蛋白磷酸化 ◆ 核纖層磷酸化 ◆ 核被膜裝配 ◆ 細胞相關(guān)的酶與蛋白質(zhì)磷酸化 1988年 M. J. Lohka 純化了爪蟾的 MPF，經(jīng)鑒定由 32KD和45KD兩種蛋白組成，二者結(jié)合可使多種蛋白質(zhì)磷酸化（圖 1319）。后來 Paul Nurse（ 1990）進一步的實驗證明 P32實際上是 CDC2的同源物，而 P45是 cyclinB的同源物，從而將細胞周期三個領(lǐng)域的研究聯(lián)系在一起。 2022年 10月 8日美國人Leland Hartwell、英國人 Paul Nurse、 Timothy Hunt因?qū)毎芷谡{(diào)控機理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎（圖 1320）。 2022年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎獲得者 二、 CDK CDC2與細胞周期蛋白結(jié)合才具有激酶的活性，稱為細胞周期蛋白依賴性激酶 (cyclindependent kinase， CDK)，因此CDC2又被稱為 CDK1，激活的 CDK1可將靶蛋白磷酸化而產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)，如將核纖層蛋白磷酸化導(dǎo)致核纖層解體、核膜消失，將 H1磷酸化導(dǎo)致染色體的凝縮等等。這些效應(yīng)的最終結(jié)果是細胞周期的不斷運行。因此， CDK激酶和其調(diào)節(jié)因子又被稱作細胞周期引擎 。 目前發(fā)現(xiàn)的 CDK在動物中有 7種。 各種 CDK分子均含有一段相似的激酶結(jié)構(gòu)域，這一區(qū)域有一段保守序列，即 PSTAIRE，與周期蛋白的結(jié)合有關(guān) 。 三、 CKI 細胞中還具有細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子（ CDK inhibitor， CKI）對細胞周期起負調(diào)控作用，目前發(fā)現(xiàn)的 CKI分為兩大家族 ① Ink4(Inhibitor of cdk 4)，如 P16ink4a、P15ink4b、 P18ink4c、 P19ink4d，特異性抑制 cdk4cyclin D cdk6cyclin D1復(fù)合物。 ② Kip(Kinase inhibition protein)：包括P21cip1 (cyclin inhibition protein 1)、P27kip1(kinase inhibition protein 1)、P57k
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