【文章內(nèi)容簡介】 組織蛋白 酶 B 的活性。 [22] 2020 年，我國學(xué)者杜為 等 利用 RPHPLC 從櫛孔扇貝中分離得 到 4 個分子 量 800 ～ 1 000 Da 的小分子多肽 (PCF)，并對其進行了藥理活性測試。采用地塞米 松 (DEX) 與脾臟和 胸腺淋巴細胞共培養(yǎng)，地塞米 松 (DEX) 會顯著降低脾臟和胸腺淋巴 細胞的活性，而扇貝多 肽不僅能顯著減輕其對免疫細胞的抑制作用，同時還可以促進免疫細胞活性。說明扇貝多肽 能減輕 DEX 引起的淋巴細胞抑制，具有保護作用。 從海星的輻神經(jīng)中提取出一種分子量小 于 5 000 的多肽，具 有 10～ 15 個氨基酸殘基， 能夠調(diào)節(jié)卵子或精子的排放。最近有學(xué)者報道，海星的卵細胞膠狀物中含有一種精子活化 [21] 肽 (SAP)，能協(xié)同作用于精子，誘導(dǎo)頂體反 應(yīng) 。 2020 年 ， Ciasullo 報道了一種瓦努阿圖群島的海 綿 Renieran. sp. 的極性提取物具有免疫 [23] 調(diào)節(jié)活 性 ，后來發(fā)現(xiàn)其中含有一環(huán)狀三肽化合 物 Renieramide。這一代謝產(chǎn)物是專利 OF4949 (抗癌制 劑 ) 家族中環(huán)肽的合成衍生物。這篇報道首次描述了從天然產(chǎn)物中分離得到 這種代謝產(chǎn)物，并且利用波譜法和化學(xué)方法完成了它的性質(zhì)鑒定 。 Renieramide 有一個十六 元環(huán)的骨架，連接一個特殊的聯(lián)苯二乙醚的側(cè) 鏈 (天然產(chǎn)物 OF4949 IIV, K13 和 eurypamides 也含有該側(cè) 鏈 )。通過 NMR 確定 了 Renieramide 的三維結(jié)構(gòu)模型。 6 海洋肽類毒素 肽類毒 素研究是海洋活性物質(zhì)研究中發(fā)展最迅速的領(lǐng)域之一。海洋動物肽類毒素作為一 種攻擊或防衛(wèi)的武器，往往含多種神經(jīng)、心血管和細胞毒素，一般以神經(jīng)毒素為主。它們經(jīng) 分離純化，具有很強的麻醉、強心，抗癌、抗菌和抗病毒作用，是開發(fā)研制用于神經(jīng)系統(tǒng)、 心血管系統(tǒng)疾病治療特效藥物的重要來源。海洋生物肽類毒素具有毒性作用強、藥效高、作 [24] 用劑量小等特點，而且分子量相對較小，容易通過基因工程技術(shù)進行大批量生 產(chǎn) 。目前已 知的肽類毒素 有 40 余種。 [25] Hen 等 從一種夏威夷藻青 菌 Symploca hydnoides 中提取到一種具有很強細胞毒性 的肽 酯 (peptide ester) Malevamide D (1) 和一種已知化合 物 curacin D (5) 。 I 的結(jié)構(gòu)是通過 NMR 和高分 辯 MS/MS 來闡明的。通過 對 I 的酸、堿水解產(chǎn)物進行手 性 HPLC 分析，部分 確定了它的立體化學(xué)結(jié)構(gòu) 。 Malevamide D (1) 對 P388， A549, HT29 和 MEL28 細胞系均 有細胞毒性， 而 curacin D (5) 的細胞毒性很弱 。 Malevamide D (1) 是 isodolastatin H (2) 的類 似物，據(jù)報道后者是從海兔中分離出的產(chǎn)率較低的化合物。源于夏威夷藻青菌 S. hydnoides 的另一種產(chǎn) 物 curacin D (5) 與已知的 dolastatin10 都是 symplostatin1 (3) 的類似物。 [26] 2020 年，劉文 華 等 完成了玫瑰紅綠海 葵 (Sagrtia rosea) 觸手中的多肽毒素等活性物 質(zhì)的 cDNA 表達文庫的構(gòu)建，并作出初步的分析研究。這不僅有利于保存基因資源，還獲 3 期 91 于榮敏等：近年來海洋生物活性多肽的研究概況與展望 得了多個全 長 cDNA 克隆。此研究將為海洋生物功能基因文庫的建立提供有價值的資料。 從巴西的被囊動物 —— 海鞘中提取得到了兩種細胞毒素：縮酚環(huán) 肽 tamandarins A 和 [27] B。 2020 年，由合 成 tamandarin A 的研究人 員 完成了化合 物 tamandarin B 的全合成，并 確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。另外 ， Co1eman 等也從海 綿 Cymbasteta 屬中發(fā)現(xiàn)了具細胞毒活性的多 [8] 肽物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)中含有各種甲基、苯基、 叔丁基修飾的氨基 酸 。從腔腸動物紅斑指水母 Chironex fleckeri 的觸手中提取的毒素，靜脈注射可引起紅細胞溶解、心動過緩、房室傳導(dǎo) [28] 阻滯和呼吸衰竭等。這些有毒物質(zhì)在加熱 至 35 ℃ 或被蛋白水解酶作用后失 活 。 7 展 望 海洋已成為多肽新藥開發(fā)的資源寶庫 21 世紀的到來和中國加 入 WTO，給我國的經(jīng)濟建設(shè)帶來了很好的發(fā)展機遇。但更應(yīng) 該看到，挑戰(zhàn)與機遇并存，在某些領(lǐng) 域 (如制藥和汽車行業(yè) 等 ) 甚至挑戰(zhàn)要大于機遇。在制 藥行業(yè)，面臨的最大問題是如何研制開發(fā)具有 我國自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，以及提供有 效、無毒、價廉的藥物。如上所述，在地球上現(xiàn)存 的 300～ 500 萬種生物中海洋 占 80 % 以 上，因此，海洋生物物種的多樣性及其所含物質(zhì)的多樣性和特異性使海洋藥物成為天然藥物 的巨大資源寶庫，具有極大的開發(fā)潛力。 近年來，世界各國的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一大批高效的抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛 以及作用于心腦血管系統(tǒng)的海洋生物活性物質(zhì)，其中部分次生代謝產(chǎn)物已進入臨床研究階 段，如抗腫瘤藥 物 Didemnin B, Bryostatin 1, Dolastatin 10, 抗炎藥 物 Manoalide, Luttarinllolu, 抗病毒藥 物 AraA 和影響微循環(huán)過程藥 物 Latruenlin A, Purealine 等。我國廣大醫(yī)藥科技工作 者在海洋藥物的研制中也取得了很好的成果，特別是在海洋天然產(chǎn)物和半合成藥物開發(fā)方 面，如藻酸雙酯 鈉 (Propylene glycol alginate Sodium Sulfate, PSS)、海藻碘晶、海星膠代血 漿、甘露醇煙酸酯、微藻硒多糖、抗癌新藥“海力特”等的研制開發(fā)水平均較高。 隨著人類社會的發(fā)展、環(huán)境的變化以及科學(xué) 技術(shù)的進步，人類疾病譜已發(fā)生明顯變 化，各種新老疑難病癥正嚴重威脅著人類的健康和生存。從海洋生物中獲得的許多結(jié)構(gòu)新 穎、活性獨特的生物活性物質(zhì)將為研制全新結(jié)構(gòu)的新藥提供寶貴的“源頭”化合物。 利用現(xiàn)代生物技術(shù)研 究 /生產(chǎn)海洋活性多肽將成為新的研究熱點 正如上述，人們已在海洋活性多肽的研究領(lǐng)域取得了很大的成績，也研制開發(fā)成功了某 些新藥。但其研究范圍僅局限在海綿、芋螺等少數(shù)幾種生物體中，絕大多數(shù)海洋生物尚沒有 被開發(fā)利用。就已研究的海洋活性肽中，大多為海洋環(huán)肽，雖然其作用都比較明確，但因其 結(jié)構(gòu)復(fù) 雜、活性成分含量低，以及多 含 D 型氨基酸、多種修飾基團、封閉 的 N 末端等特殊 結(jié)構(gòu)，給研制