【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 其它特殊的編碼，取樣日期，及相應(yīng)的數(shù)量和待檢樣品收到的日期。 每種所使用的檢測(cè)方法的說(shuō)明或參考 ； 同方法說(shuō)明一樣，說(shuō)明用于每次檢測(cè)的樣 13 工作人員必須避免直接接觸中間體或原料藥。 吸煙，吃零食，喝水，咀嚼食物及貯存食物必須嚴(yán)格控制在與生產(chǎn)區(qū)域分開(kāi)的指定區(qū)域。 患有傳染性疾病或身體暴露部分表面有傷口的人員不得從事可能引起原料藥質(zhì)量受損的生產(chǎn)活動(dòng)。任何人在任何時(shí)候一旦表現(xiàn)出明顯的病狀（在體檢時(shí)或是在觀察期內(nèi)）或帶有未愈合的傷口，不得從事某些生產(chǎn)活動(dòng)，在這些生產(chǎn)活動(dòng)中不良的健康狀況對(duì)原料藥的質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，直到該人員恢復(fù)健康或?qū)I(yè)醫(yī)師已確定他在從事生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)不會(huì)對(duì)自己的人身安全造成危害，也不會(huì)對(duì)原料的質(zhì)量造成影響時(shí)，方可從事 生產(chǎn)活動(dòng)。 清潔（ ， ） 用于生產(chǎn)中間體和原料藥的廠房必須進(jìn)行相應(yīng)的維護(hù)保養(yǎng)，維修并保持清潔。 必須制定書(shū)面的規(guī)程，以制定清潔的責(zé)任，并說(shuō)明清潔計(jì)劃，方法，設(shè)備，和清潔廠房和設(shè)施時(shí)所用的材料。 污染控制（ ） 污染控制 ，剩余物料可以轉(zhuǎn)入同一種中間體或原料的相繼批生產(chǎn)中。例如，粘在微粉磨機(jī)機(jī)壁上的殘留物料；排料后，分離盤(pán)內(nèi)的潮濕晶體上的殘留層； 及未排完的液體或用于傳遞物料至下一個(gè)加工步驟的管道內(nèi)的晶體 。 這樣的轉(zhuǎn)移不會(huì) 導(dǎo)致降解或微生物污染，也就不會(huì)改變制定的原料藥的雜質(zhì)分布圖。 其他物料污染。 ，必須注意避免污染。 發(fā)料稱量裝置（ ） 中間體和 API 生產(chǎn)的原料必須在正確的條件下稱重和測(cè)量 ,以避免影響其使用時(shí)的適應(yīng)性。稱重和測(cè)量裝置必須準(zhǔn)確。 關(guān)鍵操作控制（ ， ） 重要的稱重，測(cè)量或細(xì)分程序必須在相同的控制下進(jìn)行或用相同的控制來(lái)監(jiān)控。在使用前，品的重量或測(cè)量數(shù)據(jù)； 制備和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品，試劑，和標(biāo)準(zhǔn)液的數(shù)據(jù)，或相互參考這些項(xiàng)目獲得的數(shù)據(jù) 。 一份每次檢測(cè)過(guò)程中產(chǎn)生的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄， 除此之外，還有從實(shí)驗(yàn)室儀器獲得的圖表，表格和光譜，這些數(shù)據(jù)都正確的表明了物料的特性和所檢測(cè)的批次 。 與檢測(cè)有關(guān)的所有計(jì)算的記錄，包括，例如，測(cè)量單位，換算因數(shù)及 等效因數(shù) ； 一份關(guān)于檢測(cè)結(jié)果及如何將結(jié)果與制定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)作比較的說(shuō)明； 執(zhí)行每項(xiàng)檢測(cè)的檢測(cè)人員的簽名及檢測(cè)執(zhí)行日期； 審核人（第二個(gè)人）的簽名 及審核日期，表明原來(lái)的記錄已經(jīng)過(guò)審核，并確定是準(zhǔn)確、完整、符合制定的標(biāo)準(zhǔn)的。 ： 對(duì)一個(gè)已制定的分析方法進(jìn)行的任何修改； 對(duì)實(shí)驗(yàn)室儀器，儀表，量具及記錄設(shè)備進(jìn)行的定期校驗(yàn)； 關(guān)于原料藥的所有穩(wěn)定性檢測(cè)； 超出檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查（ OOS調(diào)查）。 對(duì)照品和標(biāo)準(zhǔn)品（ ） 準(zhǔn)溶液，并貼簽。對(duì)分析試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液，必須貼上 “使用期至 ”的日期。 ，鑒別，檢測(cè)，審批和保存二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品。必 須在第一次使用前，通過(guò)與初級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品作比較，測(cè)定每批二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品的適應(yīng)性。必須根據(jù)一個(gè)書(shū)面的計(jì)劃對(duì)每批二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品進(jìn)行定期檢驗(yàn)，以確定其是否符合要求。 儀器、設(shè)備校驗(yàn)，適當(dāng)?shù)臏y(cè)試和維護(hù) 雜質(zhì)控制要求（ ， ） 必須根據(jù)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的加工步驟來(lái)制定相應(yīng)的原料藥檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)必須包括一個(gè)雜質(zhì)控制（如，有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑）。如果需要檢測(cè)原料藥的微生物純度的話，必須制定并達(dá)到相應(yīng)的總 14 所用物料是批記錄中指定的用于生產(chǎn)所需中間體或 API的物料。 其他重要的活動(dòng)也必須在相同的控制下進(jìn)行或用相同的控制來(lái)監(jiān)控。 生產(chǎn)狀態(tài)（ ） 主要設(shè)備 的加工狀態(tài)都必須進(jìn)行說(shuō)明，這個(gè)說(shuō)明可以直接 在設(shè)備上 ，也可以通過(guò)合適的文件，電腦控制系統(tǒng)或其他方法來(lái)說(shuō)明。 時(shí)間限制和中間體儲(chǔ)存（ ） 時(shí)間限制 (見(jiàn) )專門(mén)規(guī)定了時(shí)間限制的話 ,則必須達(dá)到這些時(shí)間限制以確保中間體或 API的質(zhì)量。必須記錄并評(píng)價(jià)偏差。當(dāng)加工到一個(gè)目標(biāo)值時(shí)（如 PH 校正，氫化作用，干燥到預(yù)定的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)）時(shí)間限制可能就不合適了，因?yàn)榉?應(yīng)和加工步驟的完成是由過(guò)程取樣和檢測(cè)來(lái)決定的。 的條件下以確保其使用時(shí)的適應(yīng)性。 生產(chǎn)過(guò)程控制（ ） 過(guò)程取樣及控制 必須制定書(shū)面的規(guī)程來(lái)監(jiān)控過(guò)程并控制引起中間體和 APIs 質(zhì)量特性變化的加工步驟的執(zhí)行。過(guò)程控制及其驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的制定必須基于從發(fā)展階段或歷史數(shù)據(jù)獲得的信息。 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) ,類型和檢測(cè)程度取決于所生產(chǎn)的中間或 API 的性質(zhì) ,所進(jìn)行的反應(yīng)和加工步驟及加工步驟中造成的產(chǎn)品質(zhì)量的變化程度。在早期的加工步驟中，過(guò)程控制可能不是很嚴(yán)格 ，然而在后期的加工步驟中，過(guò)程控制則嚴(yán)格得多。（如，在分離和提純步驟） 關(guān)鍵的過(guò)程控制 (和關(guān)鍵的過(guò)程監(jiān)控 ),包括控制點(diǎn)和控制方法都必須書(shū)面陳述并通過(guò)質(zhì)量部門(mén)的審批。 過(guò)程控制可以由資深的生產(chǎn)部門(mén)人員來(lái)執(zhí)行。如果要在無(wú)質(zhì)量部門(mén)事先同意的情況下進(jìn)行調(diào)整的話，這個(gè)調(diào)整必須在質(zhì)量部門(mén)審批過(guò)的，預(yù)先制定好的限制范圍內(nèi)進(jìn)行。所有的檢測(cè)及結(jié)果必須作為批記錄的一部分完整存檔。 過(guò)程中物料，中間體和 APIs 的取樣方法必菌落數(shù)和有害有機(jī)體的操作極限。如果需要檢測(cè)原料的內(nèi)毒素的話，也必須制定并達(dá)到相應(yīng) 的操作極限。 中間體及原料藥的檢測(cè) 應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，以測(cè)定其是否符合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 ，對(duì)每種原料藥都必須制定一個(gè)雜質(zhì)分布圖，以描述出現(xiàn)在某個(gè)典型的，經(jīng)特殊控制的生產(chǎn)步驟生產(chǎn)的批產(chǎn)品中，已確定和未確定的雜質(zhì)。這個(gè)雜質(zhì)分布圖必須包括性狀或某些定性分析的名稱（如，留樣時(shí)間），所觀察到的每種雜質(zhì)的范圍，每種已確定的雜質(zhì)的分類（如，無(wú)機(jī)，有機(jī)，溶劑）。一般來(lái)說(shuō)，雜質(zhì)分布圖取決于加工過(guò)程和原料藥的來(lái)源。通常，由草藥和動(dòng)物組織制成的原料藥不必做雜質(zhì)分布圖。 ICH指導(dǎo)的 Q6B中涉及到了相關(guān)的生物技術(shù)因素。 調(diào)整提案中的雜質(zhì)分布圖作比較或與歷史數(shù)據(jù)作比較，以便檢測(cè)因原料，設(shè)備操作參數(shù)或生產(chǎn)過(guò)程改變而引起的原料藥的改變。 規(guī)定微生物質(zhì)量 的地方，必須對(duì)每批中間體和原料藥進(jìn)行相應(yīng)的微生物檢測(cè)。 中間產(chǎn)品和成品 起始物料要求（ ， ） 必須制定原料，中間體（必要的話），原料藥，及貼簽和包裝材料的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)并將其存檔。另外，對(duì)于某些其它的物料，如加工輔料，墊圈以及在生產(chǎn)過(guò)程中用到的，可能對(duì)中間體或原料藥 質(zhì)量其重要作用的物料也必須制定相應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于過(guò)程控制，必須制定驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)并存檔。 物料必須 根據(jù)一 個(gè)已經(jīng)同意的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，從一個(gè)供應(yīng)商或質(zhì)量部審批過(guò)的供應(yīng)商處購(gòu)買。 包裝材料和標(biāo)簽（ ） 15 須用書(shū)面規(guī)程說(shuō)明。取樣計(jì)劃和步驟必須基于科學(xué)合理的取樣實(shí)踐。 必須根據(jù)指定的 規(guī)程進(jìn)行過(guò)程取樣以防止所取樣品與其他中間體和 APIs 的污染。必須制定規(guī)程以確保取樣后，樣品的完整性。 通常來(lái)說(shuō) ,過(guò)程檢測(cè)不必對(duì)超過(guò)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果進(jìn)行調(diào)查 (OOS 調(diào)查 ),因?yàn)閳?zhí)行過(guò)程控制的目的是為了監(jiān)控和 /或調(diào)整過(guò)程。 批混合（ ） 中間體和原料的混批 在本文件中 ,混批是指將同一檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的物料混合以得到一個(gè)質(zhì)量均一的中間體或API。在加工過(guò)程中將單一批次的某些部分混合（如，從一個(gè)單一的結(jié)晶批中幾次收集 離心分離量 ）或幾個(gè)批次的某些部分混合進(jìn)行進(jìn)一步加工，這種情況被 視為是生產(chǎn)過(guò)程的一部分，而不是混批。 為了得到符合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的批次而將超出檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的批次與其他批次混合是不允許的。每個(gè)混入混批的批次必須是根據(jù)制定的程序生產(chǎn)的，而且在混合前必須單獨(dú)檢測(cè)并達(dá)到相關(guān)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 可進(jìn)行混批的情況包括以下幾種，但不僅只局限于此： 將小批混合以增加批的大小 將同一中間體幾個(gè)批次的殘?jiān)旌匣驅(qū)⒁粋€(gè)批次的 API的殘?jiān)旌希ㄈ?，?shù)量相對(duì)較小的分離物料） 混批加工必須充分控制并存檔，所混的批次必須進(jìn)行檢測(cè)并達(dá)到制定的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 混批加工的批記錄必須可 以追溯到進(jìn)行混批以前的單一批次。 如果 API的物理性質(zhì)很關(guān)鍵的話（如， API用于固體口服劑或懸浮劑），則在進(jìn)行混批時(shí)必須驗(yàn)證 所混批次是否同類。 驗(yàn)證必須包括可能影響到混批加工的關(guān)鍵性質(zhì)的檢測(cè)（如，顆粒分布及大小，容積密度和振實(shí)密度） 如果混合會(huì)影響到穩(wěn)定性，則必須進(jìn)行最終混批的穩(wěn)定性檢測(cè)。 混批的有效期和再檢測(cè)日期必須基于混批內(nèi)最早的一個(gè)批次或最早的殘?jiān)纳a(chǎn)日期 生產(chǎn)設(shè)備（第 5 部分） （已經(jīng)審批）以便與發(fā)放的標(biāo)簽進(jìn)行對(duì)比。 供應(yīng)商批準(zhǔn)（ ） 中間體和 /或原料藥的生產(chǎn)商必須有一套評(píng)估重要物料供應(yīng)商的系統(tǒng)。 OOS（ ） 任何一次獲得超出檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果（ OOS）時(shí) ,都必須根據(jù)一個(gè)程序來(lái)進(jìn)行調(diào)查并記錄。這個(gè)程序要求有數(shù)據(jù)分析，對(duì)是 否存在重大問(wèn)題的評(píng)估，改正行動(dòng)中的任務(wù)分配，和結(jié)論。在獲得 OOS 結(jié)果后的任何一次再取樣和 /或再檢測(cè)都必須根據(jù) 書(shū)面 的程序來(lái)執(zhí)行。 穩(wěn)定性（ ） 原料的穩(wěn)定性監(jiān)控 必須設(shè)計(jì)一份 書(shū)面 的，現(xiàn)行的檢測(cè)計(jì)劃來(lái)監(jiān)控原料藥的穩(wěn)定性，監(jiān)控結(jié)果將用于進(jìn)一步確定貯存條件和再檢測(cè)日期或有效期。 穩(wěn)定性檢測(cè)的檢測(cè)過(guò)程必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并且能表明穩(wěn)定性。 用于穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的樣品的包裝必須模擬市場(chǎng)上的包裝。 例如，如果市場(chǎng)上銷售的原料藥是用袋包裝，裝于纖維桶中的話，用于穩(wěn)定性考察的樣品必須裝入同樣材 質(zhì)的袋子和類似或相同材料的桶中，桶的尺寸可以小一些。 一般來(lái)說(shuō)，最早三批用于銷售的產(chǎn)品必須必須編入穩(wěn)定性監(jiān)控計(jì)劃以確定再檢測(cè)日期和有效期。然而，如果從以前的研究中獲得的數(shù)據(jù)表明原料藥的穩(wěn)定性預(yù)計(jì)可以保持至少兩年的話，用于穩(wěn)定性檢測(cè)的樣品可以少于三批。 此后，必須將生產(chǎn)的原料藥以每年至少一批的 頻率 （除非當(dāng)年未生產(chǎn)）加入到穩(wěn)定性監(jiān)控計(jì)劃中來(lái)。每年至少檢測(cè)一次以確定其穩(wěn)定性。 對(duì)于貨架期（保存期）較短的原料藥，檢測(cè)的頻率應(yīng)相應(yīng)增加。例如，對(duì)用于生物技術(shù)學(xué)/生物學(xué)的原料，或貨架期（保存 期）為一年或低于一年的原料，在最先的三個(gè)月內(nèi)，用于穩(wěn)定性的樣品必須每月檢測(cè)一次，之后每三個(gè)月檢測(cè)一 16 設(shè)計(jì)和建造（ ） 設(shè)計(jì)及構(gòu)造 用于生產(chǎn) 中間體和原料藥的設(shè)備必須有合理的設(shè)計(jì)和足夠的尺寸，位置擺放必須便于操作使用，清洗，消毒，（必要的話）及維護(hù)保養(yǎng)。 設(shè)備的構(gòu)造必須合理，其接觸原材料，中間體，或原料藥的表面不會(huì)引起中間體和原料藥的質(zhì)量改變，從而超出官方的，或制定的其他檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 只能在確認(rèn)過(guò)的操作范圍內(nèi)使用生產(chǎn)設(shè)備。 在中間體和原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中，主設(shè)備（如，反應(yīng)器，存儲(chǔ)容器）及永久性安裝的 生產(chǎn)線必須有正確的標(biāo)示。 任何一種與設(shè)備操作相關(guān)的物質(zhì)，如潤(rùn)滑劑，加熱液體或冷卻劑不能接觸到中間體或原料藥，從而改變其質(zhì)量 ，使其超過(guò)官方的或其它的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)任何因該情況引起的偏差，必須進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確保 它對(duì)原料藥的適應(yīng)性無(wú)決定性的影響。盡可能的使用食用潤(rùn)滑劑及潤(rùn)滑油。 盡可能的使用密閉設(shè)備。在使用開(kāi)放式設(shè)備的地方或設(shè)備打開(kāi)的地方，必須制定相應(yīng)的注意事項(xiàng)以減少污染的機(jī)會(huì)。 設(shè)備和重要安裝設(shè)施（儀器儀表及公用設(shè)施）的現(xiàn)行設(shè)計(jì)圖必須保存。 維護(hù)和清潔（ ） 設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)及清潔 必須針對(duì)設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)制定計(jì)劃和規(guī)程（包括責(zé)任的分配）。 必須針對(duì)設(shè)備的清洗，以及中間體和原料藥生產(chǎn)中已清洗設(shè)備的放行使用制定書(shū)面的規(guī)程。清洗規(guī)程的內(nèi)容必須詳細(xì)，以便操作者能有效的清潔每一種類型的設(shè)備，以供重復(fù)生產(chǎn)使用。這些規(guī)程必須包括： 設(shè)備清洗時(shí)的責(zé)任分