【正文】 中間體或原料藥發(fā)放分 17 可行的話，在使用前檢查設備是否干凈。對于有再檢測日期的原料藥，類似的留樣必須在生產(chǎn)商完全發(fā)放完該批后保存 3 年。 為了做再檢測試驗必須取一個具有代表性的樣品。有效期和復檢期（ ） 有效期期及再檢測期 如果中間體需要運輸?shù)缴a(chǎn)商物料管理系統(tǒng)控制以外的地方的話，必須制定一個有效期或再檢測日期，以支持物料穩(wěn)定性方面的信息。 次。清洗規(guī)程的內(nèi)容必須詳細，以便操作者能有效的清潔每一種類型的設備，以供重復生產(chǎn)使用。 設備和重要安裝設施（儀器儀表及公用設施）的現(xiàn)行設計圖必須保存。對任何因該情況引起的偏差，必須進行評價，以確保 它對原料藥的適應性無決定性的影響。 設備的構造必須合理，其接觸原材料，中間體，或原料藥的表面不會引起中間體和原料藥的質(zhì)量改變，從而超出官方的，或制定的其他檢測標準。每年至少檢測一次以確定其穩(wěn)定性。 例如，如果市場上銷售的原料藥是用袋包裝，裝于纖維桶中的話，用于穩(wěn)定性考察的樣品必須裝入同樣材 質(zhì)的袋子和類似或相同材料的桶中，桶的尺寸可以小一些。 驗證必須包括可能影響到混批加工的關鍵性質(zhì)的檢測（如，顆粒分布及大小，容積密度和振實密度） 如果混合會影響到穩(wěn)定性，則必須進行最終混批的穩(wěn)定性檢測。每個混入混批的批次必須是根據(jù)制定的程序生產(chǎn)的，而且在混合前必須單獨檢測并達到相關的檢測標準。 取樣計劃和步驟必須基于科學合理的取樣實踐。對于過程控制，必須制定驗收標準并存檔。 通常，由草藥和動物組織制成的原料藥不必做雜質(zhì)分布圖。 中間體及原料藥的檢測 應的實驗室檢測，以測定其是否符合檢測標準。如果要在無質(zhì)量部門事先同意的情況下進行調(diào)整的話，這個調(diào)整必須在質(zhì)量部門審批過的，預先制定好的限制范圍內(nèi)進行。 驗收標準 ,類型和檢測程度取決于所生產(chǎn)的中間或 API 的性質(zhì) ,所進行的反應和加工步驟及加工步驟中造成的產(chǎn)品質(zhì)量的變化程度。 的條件下以確保其使用時的適應性。 如果需要檢測原料藥的微生物純度的話，必須制定并達到相應的總 14 所用物料是批記錄中指定的用于生產(chǎn)所需中間體或 API的物料。 對分析試劑和標準溶液，必須貼上 “使用期至 ”的日期。 與檢測有關的所有計算的記錄，包括，例如，測量單位，換算因數(shù)及 等效因數(shù) ； 一份關于檢測結果及如何將結果與制定的驗收標準作比較的說明； 執(zhí)行每項檢測的檢測人員的簽名及檢測執(zhí)行日期； 審核人（第二個人）的簽名 及審核日期，表明原來的記錄已經(jīng)過審核，并確定是準確、完整、符合制定的標準的。 ，必須注意避免污染。污染控制（ ） 污染控制 ，剩余物料可以轉(zhuǎn)入同一種中間體或原料的相繼批生產(chǎn)中。 每種所使用的檢測方法的說明或參考 ； 同方法說明一樣，說明用于每次檢測的樣 13 工作人員必須避免直接接觸中間體或原料藥。其它的保護性用具，如用于遮蓋頭，臉，手及手臂的東西必須在必要的時候穿戴，以避免中間體和原料藥不受污染。還原反應 必須制定并執(zhí)行相應的措施以預防人員或物料等在從一個專門區(qū)域移到另一個專門區(qū)域時引起的交叉污染。操作和維護 這些系統(tǒng)的設計和施工必須合理以便減小污染和交叉污染。已經(jīng)同意的改正措施必須及時有效地完成。 產(chǎn)品質(zhì)量審核 為了證實加工程序 的一致 性，必須對原料藥進行定期的質(zhì)量審核。 10. 確保對新的或做過改動的設施和設備進行了確認。 6. 確保執(zhí)行了必要的校驗并保存了記錄。 2. 根據(jù)事先審批過的生產(chǎn)指令生產(chǎn)原料藥和中間體。 報告。 改變。 。 放行或退回生產(chǎn)商控 制外使用的中間體 。（例，與質(zhì)量有關的投訴，收回， 調(diào)節(jié)措施，等 ） 質(zhì)量部門的責任 。重要偏差必須進行調(diào)查，調(diào)查過程及結論都必須記錄存檔。 QA與 QC 部門可以是分開的兩個部門，也可以是合起來的一個部門，這都取決于組織機構的大小。 每一個生產(chǎn)商都必須建立， 存檔 ，執(zhí)行一套有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)，該系統(tǒng)涉及到管理部門的積極參與及相應的生產(chǎn)人員。 某些物料放在恰當?shù)娜萜鲀?nèi)可室外貯存，但必須保證在打開使用前，容器的識別 標簽仍然清晰可辯，容器已清理干凈。儲存（ ） 9 貯存 物料必須正確處理和貯存，以防止降解，污染和交叉污染。檢測標準和檢測步驟必須與登記表 /存檔文件中的內(nèi)容一致。 必須在指定的地方，根據(jù)制定的規(guī)程進行取樣，規(guī)程的設計必須可以防止樣品的污染及其他物料的污染。未對這些物料進行現(xiàn)場檢查時，必須說明原因并存檔。但在恰當?shù)拈g 隔期間，必須執(zhí)行最少一次的全檢并于分析證書作比較。取樣和檢測（ ， ） 8 外購生產(chǎn)物料的取樣和檢測 對每批物料必須執(zhí)行至少一次的檢測以核實其性質(zhì)， 中提到的物料例外。 、衛(wèi)生，必須在容器上說明中間體或原料藥的性質(zhì)，以 確保其符合使用要求 。由于其不適應性，不符合檢測標準的包裝和貼簽材料必須退回，以防止在操作 過程中使用。 （已經(jīng)審批）以便與發(fā)放的標簽進行對比。培養(yǎng)和接種 這個程序要求有數(shù)據(jù)分析，對是否存在重大問題的評估，改正 行動中的任務分配，和結論。必須有一個恰當?shù)南到y(tǒng)來識別每個批次的狀態(tài)。 如果是用非專用的罐車運送 中間體 的話，必須保證罐車不會引起交叉污染。接收與待檢（ ， ） 接收及檢驗 在接收時 ,驗收前 ,原料的每個容器或每組容器必須目測 ,以確定標簽是否正確 (如果供應商所用名稱與內(nèi)部名稱不同的話 , 則包括兩者之間的的相互關系 ),容器是否破損 ,封漆是否 嚴密 ,內(nèi)容物是否有改動或被污染 。 OOS（ ） 6 原料 藥的發(fā)放，以便于根據(jù)發(fā)放決定其收回 。 如果所用的設備是開放式的話，提純必須在能夠 保證產(chǎn)品質(zhì) 量的環(huán)境條件下進行。 微生物純度檢測方法及操作限度（ ） 來制定相應的原料藥檢測標準。 其質(zhì)量受到不良影響。 必須根據(jù)設計的檢疫隔離系統(tǒng)，對不合格物料進行鑒定和控制以防止未 經(jīng)許可便用于生產(chǎn)過程中。 貯存在纖維桶，纖維袋或纖維盒內(nèi)的物料必須離地貯存，必要的話，放置在允許清潔，檢查的地方。溫濕度控制和檢測（ ） （如，必要的溫濕度控制），用相應的設施貯存。 如果飲用水的質(zhì)量標準不足以保證原料藥的質(zhì)量，那么就需要制定更嚴格的化學和 /或微生物水質(zhì)檢測標準，必須制 定相應的理化屬性，總菌落數(shù)，有害有機物和 /或內(nèi)毒素的檢測標準。設備的確認、校驗和維護 審計員 1（ 小時） 倉儲和物料發(fā)放（第 10 部分） 表面及處理 13∶ 00 午餐 （ 1 小時） 14∶ 00 所有廠房設施的現(xiàn)場檢查（第 4 部分） 電子文件的簽名（ ） 若文件上所用的簽名是電子簽名的話，簽名必須真實可靠。必須規(guī)定這些文件的保存時間。對于過程控制，必須制定驗收標準并存檔。 ，指令，規(guī)程及記錄，可以保存其原件，也可以保存諸如攝影拷貝，微縮膠卷，微縮膠片或其它準確的原件副本。填寫人必須簽名。必須規(guī)定這些文件的保存時間。 文件系統(tǒng)及檢測標準 ，審核，審批，及發(fā)放所有與中間體或原料藥生產(chǎn)相關的文件。 檢查發(fā)現(xiàn)和改正措施必須存檔，并通知公司的相關管理部門。偏差的記錄、調(diào)查和管理（ ） 任何與制定的規(guī)程不同的偏差都必須存檔并進行解釋。對改正措施或任何一個再驗證計劃都必須進行評價。任何人在任何時候一旦表現(xiàn)出明顯的病狀（在體檢時或是在觀察期內(nèi)）或帶有未愈合的傷口，不得從事某些生產(chǎn)活動，在這些生產(chǎn)活動中不良的健康狀況對原料藥的質(zhì)量會產(chǎn)生負面影響，直到該人員恢復健康或?qū)I(yè)醫(yī)師已確定他在從事生產(chǎn)活動時不會對自己的人身安全造成危害，也不會對原料的質(zhì)量造成影響時，方可從事生產(chǎn)活動。培訓和評價（ ） 必須請有相關資歷的人員定期舉行培訓，培訓內(nèi)容至少得覆蓋雇員執(zhí)行的某些特殊操作程序及與雇員職能相關的 GMP 要求。 所有從事中間體和原料藥生產(chǎn)的人員的責任必須以書面形式規(guī)定出來。 。 。 2 。 。 。 。 放行或退回生產(chǎn)商控制外使用的中間體 。崗位說 明 — 關鍵人員（ ） 質(zhì)量部門的責任 。上次審計后的變更 廠房設施的中斷和使用 參會人員名單 介紹 審計計劃 公司介紹 組織機構 這些責任必須成文，可包括以下內(nèi)容，但不必僅局限于此： 。 和相應的解決。 。 ，保證有一套有效的維護保養(yǎng)和校驗系統(tǒng)。（詳見 節(jié)） 生產(chǎn)活動的責任 生產(chǎn)活動的責任必須成文，但不必僅局限于下列條例： ，審核，審批及發(fā)放中間體或原料藥的生產(chǎn)指令。 。 ，程序或設備提出的改變。 QA與 QC 部門可以是分開的兩個部門，也可以是合起來的一個部門，這都取決于組織機構的大小。人員數(shù)量和資質(zhì)（ ） 人員資格 必須有足夠數(shù)量的人員來執(zhí)行 或監(jiān)督中間體和原料藥的生產(chǎn)，這些人員必須接受過相應的教育，培訓取得一定的資格或有一定的工作經(jīng)驗。 體檢、傳染疾病控制（ ） 患有傳染性疾病或身體暴露部分表面有傷口的人員不得從事可能引起原料藥質(zhì)量受損的生產(chǎn)活動。一般來說，這樣的審核每年都必須進行并存檔，其內(nèi)容至少得包括以下幾條： 3 審核重要的過程控制和重要的原料藥檢測結果 審核所有未達到制定的檢測標準的產(chǎn)品批 審核所有出現(xiàn)重要偏差或不符合標準的產(chǎn)品及其相關的調(diào)查 審核任何一個運用于程序中或分析方法中的改變 審核穩(wěn)定性監(jiān)控計劃的結果 審核所有與質(zhì)量有關的退貨，投訴和收回 審核改正措施的合適性 必須對審核結果進行評價。 自檢（ ） 內(nèi)部審查（自檢） GMP的要求，必須根據(jù)一個審批過的計劃執(zhí)行定期的內(nèi)部檢查。文件記錄的構成及控制（ ， ） （如， 開發(fā) 歷史的報告，擴大規(guī)模的報告，技術轉(zhuǎn)移的報告，過程驗證的報告，培訓記錄，生產(chǎn)記錄，控制記錄，及發(fā)放記錄）的保存的規(guī)程。 ，直接將行動內(nèi)容填寫在記錄中，這些內(nèi)容必須填在相應的位置，且不可擦去。通過電子或其它方式從另一個地方迅速的檢索記錄是可行的。另外，對于某些其它的物料，如加工輔料，墊圈以及在生產(chǎn)過程中用到的，可能對中間體或原料藥質(zhì)量其重要作用的物料也必須制定相應的檢測標準。文件存放和保留（ ， ） 4 （如， 開發(fā) 歷史的報告，擴大規(guī)模的報告，技術轉(zhuǎn)移的報告，過程驗證 的報告，培訓記錄，生產(chǎn)記錄，控制記錄，及發(fā)放記錄）的保存的規(guī)程。 GMP 協(xié)議（ ） 必須在合同授予方和合同接受方之間制定書面的，已經(jīng)審批的合同或正式的協(xié)議以詳細地確定每方的GMP 責任，包括采取的質(zhì)量措施。樓層平面圖 昆蟲控制 除非有其它的正當理由，否則過程用水的質(zhì)量至少必須達到世界健康組織（ WHO）規(guī)定的飲用水質(zhì)量標準。 包裝產(chǎn)品的儲存，留樣（ ） 貯存 物料必須正確處理和貯存，以防止降解，污染和交叉污染。 某些物料放在恰當?shù)娜萜鲀?nèi)可室外貯存，但必須保證在打開使用前，容器的識別標簽仍然清晰可辯，容器已清理干凈。如果有相應的控制和文件的話， 中間體和原料藥在經(jīng)過檢驗合格并通過質(zhì)量部審批后， 可以在公司控制下從一個部門傳遞到另一個部門。 必須有一套系統(tǒng)控制每批中間體和 /或和提純步驟的水進行總菌落數(shù)，有害有機物和內(nèi)毒素控制和監(jiān)控。監(jiān)控和檢測 微生物實驗室控制（第 11 部分） 如果需要檢測原料