【文章內容簡介】 全。危險度：是指在特定條件下，因接觸某種水平的化學毒物而造成機體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預期概率。危險度評價：外源化學物危險度評價是以定量的概念， 在人類接觸環(huán)境危害因素后，對健康的潛在損害的程度進行估測或鑒定。 危險度評定是對各種環(huán)境有害因素進行 管理的重要依據(jù)，具有客觀性、能定量及有預測性的特點。危險度評定的內容包括四個部分?明確外源化學物對機體損害作用的存在與否（危害認定） 定性?定量評定接觸劑量與損害程度關系 （劑量－反應關系評定） 定量?確定人類實際接觸量和接觸情況（接觸/暴露評定）?在此接觸情況下對人群危險度的估計（危險度特征分析）第三章 外源毒物在體內的生物轉運與生物轉化1. 生物轉運（biotransport）：是指在ADME這四個過程中，外源毒物的吸收、分布和排泄過程，即都是外源毒物穿透生物膜的過程，且其本身的結構與性質不發(fā)生變化。2. ADME過程：吸收 (Absorption) 、分布 (Distribution) 、代謝 (Metabolism)、排泄(Excretion) 2005簡答題：ADME過程對毒物毒效應的影響：毒物毒效應強度主要取決于作用靶部位的終毒物濃度與持續(xù)時間。外源化學物在體內的吸收分布重吸收和增毒促進終毒物在靶部位的蓄積，而外源化學物在進入體循環(huán)之前的消除、毒物從作用部位分布到其他部位、毒物的排泄和解毒則減少終毒物在靶部位的蓄積。3. 生物轉化（biotransformation）： 是指化學毒物在細胞內發(fā)生一系列化學結構和理化性質改變而轉化為新的衍生物的過程，又稱為代謝轉化。20104. 外源毒物對機體的毒性作用， 一般取決于兩個因素：毒物的固有毒性和劑量、毒物到達靶器官的數(shù)量以及在靶器官存留的時間。 代謝過程與排泄過程合稱為消除（elimination）。5. 劑量包括外劑量、內劑量和靶劑量；靶劑量指到達靶組織的可與特定器官或細胞交互作用的外源毒物和（或）其代謝產物的劑量，對于外源毒物所致?lián)p害作用的性質和強度起決定性作用。 6. 毒物動力學 (toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的數(shù)量在ADME過程中隨時間變化的動態(tài)規(guī)律。 時—量關系，是毒物動力學研究的核心問題。毒物動力學的研究目的：1　 求出動力學參數(shù)，以闡明不同染毒頻率、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，完善毒理學試驗設計提供依據(jù)；2　 根據(jù)毒物時—量變化規(guī)律與毒理學效應之間的關系，解釋毒作用機制，用于人的危險度評價。7. 外源化學物通過生物膜的方式：被動轉運（簡單擴散、濾過）、特殊轉運（主動轉運、易化擴散、吞噬作用、胞飲作用）（主要出選擇題）被動轉運(passive transport)：外源毒物順濃度差通過生物膜的過程簡單擴散（simple diffusion) ：毒物由生物膜濃度較高的一側向濃度較低的一側擴散，當兩側濃度達到動態(tài)平衡時，擴散即終止 濾過(filtration)：外源化學物通過生物膜上親水性孔道的過程；依靠生物膜兩側的滲透壓梯度和流體靜壓的作用 。（eg:腎小球、毛細管）特殊轉運(special transport)：外源化學物借助于載體或特殊轉運系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運動。主動轉運(active transport) ：外源化學物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉運過程。轉運系統(tǒng)：ABC超家族（“耐受”蛋白）；SLC家族（“轉運”蛋白）。易化擴散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用載體順濃度梯度轉運的過程，所以又稱為載體擴散；膜動轉運（cytosis transport）：胞飲和吞噬：液體或固體外源毒物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細胞內，達到轉運的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬，總稱為胞吞作用； 脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度8. 經胃腸道吸收 胃腸道是外源化學物的主要吸收途徑之一。外源化合物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，但主要在小腸； 吸收方式：主要是通過簡單擴散，還可以通過主動轉運系統(tǒng)、濾過、胞飲或吞噬。 對于弱有機酸堿，大多數(shù)以非解離態(tài)存在時才易于吸收。如胃液為酸性，則弱酸性物質主要成非解離態(tài)，易于吸收；弱堿性物質不易吸收。9. 肝臟的首過消除（first pass elimination）：是指經胃腸道吸收的外源化學物通過門靜脈首先到達肝臟，進行生物轉化后，再進入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過消除。經呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特點；外源毒物經肺吸收迅速，僅次于靜脈注射；不經過肝臟的生物轉化，直接進入體循環(huán)而分布全身； 血/氣分配系數(shù)越大的物質在血液中得溶解度越高，越容易被吸收，達到平衡所需時間也越長。甲醇最高，乙烯最低。＃ 血氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質在血液中的濃度（mg/L）與在肺泡氣中的濃度（mg/L）之比。特點：（1）肺泡數(shù)量多、表面積大、 肺泡氣與血液之間距離短、肺內血液灌注量大等特點，經肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射。（2）不經過肝臟的生物轉化，直接進入體循環(huán)而分布全身因素：1）脂溶性影響其吸收部位易溶于水的氣體（鹽酸、氨）在上呼吸道吸收。如果濃度過大，則有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而造成肺的化學性灼傷、局灶或廣泛性肺水腫脂溶性較好的氣態(tài)物質（二氧化氮、 氯仿）不易引起上呼吸道刺激癥狀，也不易被吸收?？梢暂p易地進入呼吸道深處，由肺泡吸收入血，通過簡單擴散被吸收。2）肺泡和血液中物質的濃度差（分壓差）。該濃度（分壓）差越大，吸收的速率越快。3）肺通氣量和血流量通氣限制呼吸的頻率和深度影響物質到達肺泡氣中的濃度，故肺通氣量越大越有利于吸收。灌注限制而經肺血流量決定物質吸收后被移走的速度，肺血流量越大越有利于吸收。☆靜脈注射（直接入血，不存在吸收過程，最迅速、明顯的毒效應）＞腹腔注射≥肌內注射＞經口＞經皮10. 氣溶膠毒物經肺吸收的影響因素 ：粒子大小、水溶性粒子大小a) 氣溶膠的直徑﹥5 μm者多數(shù)沉積于鼻咽部；b) 2μm～5μm沉降于氣管、支氣管； c) ～2 μm的粒子可吸入肺泡；d) 而﹤ μm則由于其布朗運動而隨呼氣而呼出； 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的氣溶膠易到達肺泡被吸收分為穿透階段（被動擴散透過角質層）和吸收階段（通過表皮深層和真皮層并經毛細管進入體循環(huán)）因素：（1）化學物溶解性既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配 系數(shù)接近于1，易被吸收進入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難（2）皮膚條件1）表皮損傷可促進外源化學物吸收。2）皮膚潮濕，促進吸收3）充血和炎癥11. 在毒理學中, ~10 181。m 12. 分布：影響化學毒物分布的主要因素：組織器官血流量；化學毒物與不同組織的親和力。13. 蓄積作用＃（accumulation）：外源化學物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的 現(xiàn)象稱為蓄積。（CO與血紅蛋白結合、鉛在骨骼中沉積） (1) 物質蓄積（DDT存于脂肪，毒性在神經）(2) 功能蓄積（百草枯存于肺，引起肺水腫） 毒物蓄積的部位均可認為是貯存庫。體內主要的貯存庫及分布的毒理學意義：體內的主要儲存庫: 填空2006(1) 血漿蛋白：化學毒物與其結合是暫時可逆的。結合型與游離性維持動態(tài)平衡。(2)肝、腎 ：肝腎中一種金屬硫蛋白（MT）能與鎘汞鋅鉛等金屬結合(3)脂肪組織：多氯聯(lián)苯，DDT，二噁英，氯丹等儲存庫。(4)骨骼：是鉛和鍶儲存庫（無明顯毒性），但是可通過交換吸收鈣和氟進入，導致氟骨癥。毒理學意義：一方面對急性中毒具有保護作用，可減少靶器官中外源化學物的量，毒效應強度降低；另一方面貯存庫是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機體作用的時間延長，并可能引起毒性反應， 故認為貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質基礎?！飵追N主要的排泄途徑及排泄的主要物質。1) 經腎臟排泄：（機體最重要、有效的排泄器官）隨尿液排出；2) 糞便排泄：A. 混入食物中的毒物B. 隨膽汁排出的毒物C. 腸道排泄的毒物D. 腸道菌群3） 經肺排泄： 經呼吸道隨同呼出氣體排出；（1）體溫下以氣態(tài)存在的物質（2）揮發(fā)性液體 如乙醇。 排出速度與吸收速度相反：乙烯（血液中溶解度低）可快速排泄；氟烴類麻醉劑溶解度高，排泄緩慢。4） 其他途徑：（1）腦脊液（2）乳汁排出（3）汗液和唾液（4）毛發(fā)和指甲14. 經腎臟隨尿液排泄： ：主要排泄機理 腎小球被動濾過 腎小球簡單擴散 (脂水分配系數(shù)高的物質，腎小管重吸收) 腎小管主動轉運（主動分泌） 其中簡單擴散和主動轉運更為重要15. 腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation) 是指部分外源化學物在生物轉化過程中形成結合物，并以結合物的形式排出在膽汁中；腸內存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結合物水解，則使外源化學物又重新被吸收的過程。生理學意義：可使一些機體需要的化合物被重新利用。毒理學意義：排泄速度減慢、延長生物半減期、毒作用持續(xù)時間延長。16. 生物轉運的毒理學意義 ：進入體內毒物的量； 吸收途徑；吸收部位；：器官組織中毒物的量；毒物不均勻分布，濃集點可能就是靶器官； 蓄積作用對急性中毒有保護作用，但又是慢性中毒的一個重要條件。：腎臟排泄；腸肝循環(huán)17. 代謝解毒：外源化學物經過生物轉化以后成為低毒或無毒的代謝物的過程18. 代謝活化：一些外源化學物經過生物轉化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。 如對硫磷 對氧磷，氯乙烯和苯并比本身不致癌，但是代謝物具有致癌作用。生物轉化的意義及主要類型。意義：一、代謝解毒與代謝活化：代謝活化產物分為4類：親電子劑（苯并比）、自由基（四氯化碳，醌）、親核劑（苦杏仁甘）、氧化還原反應物。 二、外源化學物溶解度的變化1生物轉化酶的基本特性：廣泛的底物特異性（一種或一類酶可代謝幾種化學毒物）；編碼基因一般都構成家族或超家族，家族內不同成員編碼的產物（同工酶）,各有其最適底物譜；生物轉化酶包括結構酶（在體內可持續(xù)表達）和誘導酶（在化學毒物刺激或誘導下才能合成）； 某些生物轉化酶存在多態(tài)性，致使其代謝活性不同，這是造成同一化學毒物在不同個體間出現(xiàn)代謝速率差異的根本原因；某些化學毒物存在立體異構體。1生物轉化酶分布：脊椎動物肝臟中種類最多、活性最強，小腸次之。生物轉化酶主要存在于內質網（微粒體）和細胞質中。1混合功能氧化酶的組成：血紅素蛋白類：細胞色素P450和細胞色素b5還原酶，黃素蛋白類：NADPH細胞色素P 450還原酶和NADH細胞色素b5還原酶。是電子傳遞體系。磷脂類: 磷脂酰膽堿1I相反應和II相反應Ⅰ相反應包括：氧化反應、還原反應和水解反應。Ⅱ相反應即結合反應，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結合以及與氨基酸結合。1I相反應的類型：氧化還原水解反應。氧化作用：（氧化反應：外源化學物代謝第一步，反應部位以微粒體為主（微粒體是組織細胞經勻漿和差速離心后，由內質網形成的囊泡和碎片）。細胞色素P450酶系：肝細胞內質網中含量最多，滑面粗面。細胞色素P450，也叫混合功能氧化酶MFO或單加氧酶。催化反應的多樣性，使外源化學物解毒或活化為活性中間產物的數(shù)量，細胞色素P450酶系均在I相生物轉化酶中居首位。催化的基本反應是單加氧反應。填細胞色素P450酶系催化的主要反應類型有：脂肪族羥化；芳香族羥化；環(huán)氧化；雜原子氧化和N羥化；雜原子脫烷基；氧化基團轉移。填空2007還原作用：硝基和偶氮還原、羰基還原、含硫基團還原、醌還原、脫鹵還原、水解作用：酯酶、酰胺酶、環(huán)氧化物水化酶1II相反應：結合反應（主要在肝臟進行）。葡糖醛酸結合（最重要）、硫酸結合、谷胱甘肽結合、甲基化反應、乙?；饔?、氨基酸結合1影響化學毒物生物轉化的因素 包括遺傳因素和環(huán)境因素。遺傳因素涉及物種性別年齡，常表現(xiàn)為毒物代謝酶的種類分布數(shù)量活性的差別。代謝酶遺傳多態(tài)性是不同個體對化學毒物的敏感性存在差異的重要原因； 環(huán)境因素通過干擾代謝酶和輔酶的合成催化過程影響生物轉化。其中代謝酶的誘導和抑制是最主要表現(xiàn)形式。（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性（遺傳因素）遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）系指在群體中出現(xiàn)頻率大于1%的多種等位基因形式。CYP1A1可催化多種芳香烴稱為致癌物。其第七外顯子的血紅素結合區(qū)可發(fā)生A—G,產生三種基因型：Ile/ Ile, Ile/Val,Val/Val（危險度最高）。（二）代謝酶的誘導和抑制（環(huán)境因素）誘導：肝臟最明顯。許多外源化學物可引起某些代謝酶的合成增加并伴有活力增強，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導（enzyme induction）。 凡是具有誘導效應的化學毒物稱為誘導劑（inducer），可分為單功能誘導劑（誘導還原、水解和結合反應）和雙功能誘導劑（誘導結合反應有關酶類，還可誘導多種CYP超家族成員）。酶誘導的毒理學意義酶誘導可使長期接觸毒物時耐受性增強。經生物轉化后毒性降低的化學物，在誘導物作用下，毒性作用降低的速度加速；經生物轉化后毒性升高的化學物，在誘導物作用下，毒性作用增強。