【文章內(nèi)容簡介】 廠房與設(shè)施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接角藥品的藥用包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及與工藝配套的公用工程。 藥品生產(chǎn)企業(yè)為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必須要有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)醫(yī)藥用品相適應(yīng)的廠房設(shè)施，這包括規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化廠房以及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、照明、通風(fēng)、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。這里講的制藥生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境保證條件。 因?yàn)閺S房與設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件，是實(shí)現(xiàn)《GMP》的“硬件”，WHO及各國的GMP中均有廠房設(shè)施專門的章節(jié)；我國的《GMP》1999年修訂版亦對廠房與設(shè)施條件做了具體要求。 藥品生產(chǎn)企業(yè)為了防止來自各種渠道的污染，采取了 多方面的污染控制措施。普遍采用潔凈技術(shù)，并初步形成了綜合性的潔凈技術(shù)體系作為潔凈室的主要組成部分?？諝鈨艋菢O為重要的，它與潔凈室的建筑設(shè)計(jì)有著極為密切的相互依存關(guān)系。純水及高純工業(yè)氣體也是經(jīng)常遇到，它們雖各有其可以安置在潔凈廠房外的獨(dú)立制備工藝，但往往由于生產(chǎn)中的種種特定條件，其使用點(diǎn)一般均在潔凈室內(nèi)。美國宇航標(biāo)準(zhǔn)中的潔凈度級別表 表一級別微粒生物微粒粒徑最大數(shù)量浮游最大數(shù)量沉降量（μm）（粒/ft3）(粒/L)（粒/ft3）(粒/L)（粒/ft3周）（粒/ 10010012001290010000≥10000350600064600≥65100000≥100000350030000323000≥700251978年國際空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)（草案） 表二級別空氣中生物和非生物微?？倲?shù)≥空氣中生物微粒單位容積空氣中活性菌落最大數(shù)量表面生物微粒沉降菌落最大數(shù)量(ft3)（L）(ft3)（L）(粒/ft2d)(粒/m2周)1不控制不控制不控制210000035002003230003100003504064600410081290051035200美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)從209C開始一直到209E都明確提出空氣潔凈度級別和生物微粒之間還沒有建立起確定的關(guān)系，都沒有給出和微?？倲?shù)相對應(yīng)的生物微粒數(shù)量的規(guī)定。由于生產(chǎn)的需要，從209C開始出了比100級更高的級別——、 10級、1級。美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E 表三級別級別的濃度上限5μm單位體積單位體積單位體積單位體積單位體積國際英制(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)M1350……1124035．0265……M2350099．1757106100……10124003502650309353……M335000991757021410601000……100……2650075030903003530100……M4……757002140106008751000283……1000………………353001000247M5………………100000283061810000………………353000100002470M6………………1000000283006180175100000………………355300010000024700700M7………………10000000283000618001750關(guān)于工業(yè)用潔凈室方面的指南、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)參考資料、解說和實(shí)際用例，我國過去已經(jīng)發(fā)表介紹了許多?？諝庵械膽腋m埃的控制技術(shù)，70年代初期在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)運(yùn)用中還是先進(jìn)技術(shù)，而現(xiàn)在已從一般塵埃的控制轉(zhuǎn)變到生物微粒的控制。目前在生物凈化的名義下，正以醫(yī)院為中心，向著新的領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)展，形成了生物潔凈技術(shù)。在藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的發(fā)展過程中，1950年高效過濾器的研制，1962年層流（現(xiàn)在稱單向流）概念在潔凈室方面的應(yīng)用以及1963年美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209的發(fā)表，都是很大的技術(shù)革新。若沒有高效過濾器的發(fā)展，（附表三）。水與工業(yè)氣體在藥品生產(chǎn)上都普遍使用，它們或者與產(chǎn)品多次接觸，或者直接參與產(chǎn)品的化學(xué)、物理過程，它們的純凈程度往往要比空氣潔凈程度對于產(chǎn)品質(zhì)量有更加直接的影響。 制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點(diǎn) GMP規(guī)定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對塵粒及微生物污染需進(jìn)行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及其使用均具有減少對該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。因此藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室有其自身的特點(diǎn)，它同時兼顧了諸如電子行業(yè)的以控制微塵顆粒為目的的工業(yè)潔凈廠房以及醫(yī)院手術(shù)室等以控制微生物為主要目的的生物潔凈室的要求。 控制環(huán)境中的微塵顆粒，對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微塵顆粒 特別是塵粒存在直接質(zhì)量及寄生了微生物危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如污染了7～12um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會致人死命。微塵顆粒進(jìn)入血管系統(tǒng)對人體的危害，與粒子數(shù)量、粒徑及理化性質(zhì)有關(guān)。因而一些國家紛紛各自對此做出限制性規(guī)定：USPXXL版規(guī)定每瓶輸液中大于或等于10um的粒子不得超過10000個，大于或等于25um的粒子不得超過2000個；BP自1973年版起規(guī)定朦朧，每ml輸液中大于或等于2um的粒子不得超過1000個，大于或等于5um的粒子不得超過100我國藥典1985年版也首次對輸液不沉性微粒作出限定，規(guī)定每毫升輸液中大于或等 于10um的粒子不得超過50個，大于或等于25um粒止不得超過5個。除輸液外，其它注射劑、滴眼濟(jì)和口服劑等也都要求在潔凈的環(huán)境中生產(chǎn)，只是各自要求的潔凈度不盡相同。根據(jù)這個要求，在設(shè)計(jì)藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室時，必須對可能產(chǎn)生微粒、塵埃的環(huán)節(jié)，如室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設(shè)備、設(shè)施、容器、工具等做出必要的規(guī)定，此外還必須對進(jìn)入潔凈廠房的人員和物料進(jìn)行凈化處理，分為人流通道和物流通道。 然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對環(huán)境潔凈度的控制尚不僅限于微粒。 藥品，鑒于它治病救人的特殊作用，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物—微粒要加以限制外，還必須對有生命的污染物—微生物做出必要的規(guī)定。害為它們對藥品的污染要比微粒更甚，不加以控制則對人體危害更為嚴(yán)重。微生物多指細(xì)菌和真菌可以在一切地方產(chǎn)生，有很強(qiáng)的繁殖力?？諝庵械奈⑸锒鄶?shù)附著灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。微生物產(chǎn)生、附著而給特定的環(huán)境帶來的不良影響。由于微生物不斷生長和繁殖，因此，它是“活的粒子”。不同環(huán)境中微生物量也不相同（表21）。在溫度溫度條件適宜的情況下，它們一晝夜可增殖10的2124倍，因而對微生物的控制尤為重要，也更為棘手。對制藥待業(yè)造成污染主要是微塵、細(xì)菌、病毒、熱原、過敏性物質(zhì)。注射藥如果污染了細(xì)菌，輕則局部紅腫化膿，重則可引起全身細(xì)菌性感染性疾病?？诜巴庥盟幊瞬荒苡写竽c桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、活螨和螨卵外，對霉菌和雜菌也要進(jìn)行限制（表22）。 正是這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時對生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制。衛(wèi)生部頒布的GMP第十四條中提出的潔凈級別（表23）就體現(xiàn)了這方面的要求，同時也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其它工業(yè)潔凈廠房的特點(diǎn)。表21 不同環(huán)境微生物量環(huán)境土壤水空氣人本皮膚地板微生物量104~1010/g10~104/g10~105/ft31~104/in210~103/in2表 22 藥品的微生物檢查要求類別劑型含細(xì)菌量含霉菌量附注固體不含生藥原料口服劑〈1000個/g或ml《100個/g或ml不得檢出大腸桿菌含生藥原料 片劑1000個/g〈500個/g不得檢出大腸桿菌丸劑〈50000個/g〈500個/g散劑〈100000個/g〈500個/g液體制劑〈100個/gml〈100個/gml眼藥〈100個/gml不得有不得檢出綠濃桿菌陰道、創(chuàng)傷用〈100個/gml〈100個/gml不得檢出破傷風(fēng)桿菌、綠膿桿菌潔凈室操作人員不同狀態(tài)時的產(chǎn)塵量表粒徑（μm）微粒數(shù)量（粒/人min工作服活動程度說明≥≥2106～3107106106106106(~)106106106(~3) 106潔凈工作服布工作服潔凈工作服做廣播體操頭上下左右活動上體運(yùn)動身體彎曲踏步步行,步行,110步/min步行, 110步/min身體蹲立或旋轉(zhuǎn)步行,速度:表23 潔凈級別要求潔凈級別塵粒數(shù)/m3活微生物數(shù)/m3換氣次數(shù)1003,5000510,000級35,.5002,0010020次/h100,000級3,500,50020,00050015次/h無論是哪個國家的GMP，其基本目的都在于將人為的差錯控制到最低限度，有效地防止藥品受到污染和質(zhì)量下降，建立起完整的質(zhì)量保證體系等三個方面。因此，作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠房、設(shè)施、設(shè)備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿足。九、空氣凈化措施 藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的頭等重要任務(wù)就是要控制室內(nèi)空氣浮游微粒及細(xì)菌對生產(chǎn)的污染，使室內(nèi)生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求，一般采取的空氣凈化措施主要有三個：首先是空氣過濾——利用過濾器有效地控制從室外引入室內(nèi)全部空氣的潔凈度，由于細(xì)菌都依附在懸浮顆粒上，微粒過濾掉了細(xì)菌也能過濾掉；其次是組織氣流排污，在室內(nèi)組織起特定形式和強(qiáng)度的氣流，利用潔凈空氣把生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)生的污染物排除出去；再次是提高室內(nèi)空氣靜壓，防止外界污染空氣從門及各種縫隙部位侵入室內(nèi)。 空氣過濾 空氣過濾器是當(dāng)前空氣凈化最重要的手段?？諝膺^濾器的性能有風(fēng)量、過濾效率、空氣阻力和容塵量，它們是評價空氣過濾器的四項(xiàng)主要指標(biāo)，過濾器應(yīng)用率高、阻力小而容塵量大。 （一）風(fēng)量 通過過濾器的風(fēng)量=過濾器面風(fēng)速（m/s）過濾器截面積（m2）3600m3/h （二）過濾效率 在額定風(fēng)量下，過濾器前后空氣含塵濃度NN2之差與過濾器前空氣含塵濃度的百分比稱為過濾功率A。 用公式表示為： N1N2 N2 α=180。100%=(1 )180。100% N1 N1 當(dāng)含塵濃度以計(jì)重濃度“mg/m3”表示時，求出的效率為計(jì)重效率；以大于或等 于某一粒徑（例如)的顆粒計(jì)數(shù)濃度“個/L”表示時，求出的效率為計(jì)數(shù)效率；計(jì)數(shù)效率中若按材料徑范圍的顆料濃度來表示則粒徑分為組計(jì)數(shù)效率。 用穿透率來評價過濾器的最終效果往往更為直觀。穿透率K是指過濾器后與過濾器前空氣含塵濃度的百分比。 用公式表示為： N2 K=1α= 180。100% N1 K值比較明確地反映了過濾后的空氣含塵量，又同時表達(dá)了過濾的效果。例如：兩臺高效過濾器（HEPA）的過濾效率分別是99。99%和99。98%，看起來性能很接近，實(shí)則其穿透率相差一倍。用DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）法檢漏就是基于過濾器的穿透率。 （三）阻力 空氣流經(jīng)過濾器所遇的阻力是HVAC系統(tǒng)總阻力的組成部分。阻力隨濾速的增高而增大。故評價過濾器的阻力須以額定風(fēng)量為前提，過濾器的阻力又隨容塵的增加而升高；新過濾器使用時的阻力叫初阻力，容塵量達(dá)到規(guī)定最大值時的阻力叫終能力。一般中效與高效過濾器的終阻力大約為初阻力的2倍。 （四）容塵量 是在額 定風(fēng)量下達(dá)到終阻力時過濾器內(nèi)部的積塵量。 三級過濾在凈化系統(tǒng)中的應(yīng)用 在空氣凈化系統(tǒng)中從吸入新風(fēng)開始，一般分為三級過濾。第一級使用初效過濾器，第二級使用中效