【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 物 可能 具 有治療 AD 的作用。維生素 E 可降低脂質(zhì)過氧化，提高海馬細(xì)胞對(duì)缺血 環(huán)境的耐受，通過抑制和清除海馬 Cal區(qū) Aβ 的沉積來保護(hù) 實(shí)驗(yàn)中 培養(yǎng)的神經(jīng)元免受其侵害，改善 AD 模型大鼠的記憶缺陷。臨床對(duì)照試驗(yàn)表明，中度 AD 患者口服維生素E2020IU/d 能延緩其功能退化 [13]。 此類藥物可提高腦神經(jīng)對(duì)缺氧的耐受性，促進(jìn)大腦能量代謝，減輕腦水腫，一定 程度上改善 老年性癡呆癥患者的記憶力和認(rèn)知能力 [14]。但由于生產(chǎn)原料及價(jià)格等原因，此類藥物在臨床上的應(yīng)用十分有限。 抑制 Aβ 形成的藥物 Aβ 不僅是老年斑（ Senile plaque， SP）的核心成分，還出現(xiàn)于神經(jīng)原纖維纏結(jié)，被 認(rèn) 為是 AD 發(fā)病的 主要原因之一。其產(chǎn)生和清除之間的失衡，與 AD 多種病理改變相關(guān)。 其中具有應(yīng)用前途的藥物為 分泌酶 抑制劑 。 Aβ 由分泌酶酶解 β 淀粉樣前體蛋白（ βAmyioid precursor protein， βAPP）形成。 β分泌酶（ βsite APP cieaving enzyme， 8 BACE）于 67l殘基處剪切 APP 形成 99 個(gè)氨基酸殘基的 APP 羧基端（ 99residue COOHterminai fragment， C99）和可溶的 βAPPs。 α分泌酶于 687殘基處剪切 APP，清除已經(jīng)形成的 Aβ，產(chǎn)生 C83 和 αAPPs。接著 γ分泌酶于 7ll或 7l3 殘基處酶解 C99，產(chǎn)生 Aβ 肽，酶解 C83，形成 p3 片段。經(jīng)上述剪切作用之后，生成含 40 或 42 個(gè)氨基酸殘基的 Aβ，而以 Aβ42 含量較多，且在 AD 病理過程中起主要作用 [15]。 減少 Aβ 神經(jīng)元毒性藥物 大量實(shí)驗(yàn)表明 Aβ 具有神經(jīng)毒性，它通過多種途徑引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載、炎癥反應(yīng)以及 氧化應(yīng)激。一方面，它們 彼此互相 影響、相互促進(jìn)，最終導(dǎo)致 老年性癡呆癥 特征性病理改變的出現(xiàn)；另一方面， 此 病理反應(yīng)及 其 反應(yīng) 產(chǎn)物作用于 Aβ，加重 Aβ 的毒性 。 根據(jù)這一理論， 阻斷鈣離子通道以及抑制炎癥反應(yīng)氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生都可逆轉(zhuǎn)病理過程。故鈣離子通道阻滯劑和抗氧化劑被認(rèn)為是 具 有一定發(fā)展前途的藥物。 細(xì)胞內(nèi) Ca2 +穩(wěn)態(tài)的破壞在 AD 患者突觸功能異常和神經(jīng)細(xì)胞死亡中 發(fā)揮 重要作用。細(xì)胞內(nèi) Ca2 +濃度與血管 的 收縮 程度 緊密 相關(guān)， Ca2 +水平變化還 能 影響 到 APP 的生成 和 Aβ釋放。此外， 另有 研究證實(shí) Aβ 還能增 加 離體動(dòng)脈的血管收縮 程度 并抑制其舒張 [16]。1， 4二氫吡啶類藥物 屬于 L 型 電壓門控鈣通道（ Voltageoperated Ca2 +channels，VOCCs）拮抗劑，具有神經(jīng)元保護(hù)作用，但 N 和 P / Q 型 VOCCs 拮抗劑對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞死亡、凋亡和 Ca2 +內(nèi)流無影響。 尼伐地平 即屬 LVOCCs 拮抗劑，能完全逆轉(zhuǎn) Aβ引起 的 鼠大動(dòng)脈和人大腦動(dòng)脈的收縮 。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，尼伐地平能 減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡相關(guān)的血管周圍異常，并 能相對(duì)擴(kuò)張血管， 增加血流量，還能 在一定 程度上 改善嚙齒類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的 記憶 和認(rèn)知 功能。 如上所述，抗氧化劑也應(yīng)具有一定的抗 AD 作用。 氧化應(yīng)激 反應(yīng) 是 誘發(fā) AD 的一個(gè)重要因素， 往往 先于其它細(xì)胞病理學(xué)標(biāo)志 在發(fā)病過程中 出現(xiàn)。 AD 患者腦內(nèi)沉積的Aβ，一方面 與 胞膜脂質(zhì) 發(fā)生 過氧化 作用而 損傷神經(jīng)元細(xì)胞；另一方面， 在此情況下胞質(zhì)內(nèi) 會(huì) 產(chǎn)生更多的自由基和活性氧類（ Reactihe oxygen Species， ROS）， 自由基和ROS 又可活化核轉(zhuǎn)錄因子 NFκB，進(jìn)一步 加重細(xì)胞損傷，此時(shí)，內(nèi)源性 的 抗氧化劑所具有 的神經(jīng)元保護(hù)作用已不 足以 對(duì)抗 ROS 引起的神經(jīng)元退變。 此種情況 下，外源性的補(bǔ)充某些 維生素和胡蘿卜素類 可一定程度上逆轉(zhuǎn)此病理過程。如維生素 A，維生素 E 和 β胡蘿卜素。這也給我們?cè)谌粘５纳铒嬍撤矫骖A(yù)防和治療老年性癡呆癥提供了 一條 科學(xué)的思路。 降膽固醇藥物 有關(guān) 流行病學(xué) 的 資料顯示， 能夠 降膽 體內(nèi) 固醇 水平的 藥物 ， 對(duì)于 AD 患者 的損傷腦組織 同樣具 有保護(hù)作用。血漿中膽固醇 水平的 升高 ， 可以 造成 腦動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 ，加速血管損傷物質(zhì)的聚集，減少腦血流量， 進(jìn)而影響到正常的 腦代謝。 24S羥基膽固醇是腦內(nèi)膽固醇代謝的主要物質(zhì)，具有明顯的神經(jīng)毒性。他汀類藥物 能夠降 9 低 AD 患者血 液 中 24S 羥基膽 固醇水平 ，降低 AD 發(fā)病率。相關(guān) 研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平升高時(shí)， β分泌酶結(jié)構(gòu)中低聚糖的糖基化作用減弱， 而降血脂藥物 洛伐它 汀 （ Lovastatin）可促進(jìn)其糖基化 [17]。進(jìn)而起到逆轉(zhuǎn)上述病理過程的作用。 雌激素 （ Estrogen， E） 類治療藥物 E 類藥物 不僅 能夠 調(diào)節(jié)海馬和新皮質(zhì) BDNF 的 表達(dá)，還可直接作用于 CBF 神經(jīng)細(xì)胞 ，使 其 表達(dá) 的 ChAT 增加。而雌激素受體（ Estrogen receptor， ER）在此信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起到關(guān)鍵作用。 Saenz 等人的研究 發(fā)現(xiàn)， E 除了 具有 保護(hù)膽 堿能神經(jīng)元 的作用外 ，還可逆轉(zhuǎn)發(fā)生 AD 時(shí)其結(jié)構(gòu)的退行性變化 [18]。可見雌激素替代治療（ Estrogen replacement therapy， ERT）有降低 AD 的 危險(xiǎn)性和改善癥狀的作用 。 腦細(xì)胞代謝激活劑 AD 的發(fā)生與 機(jī)體 衰老 所 引起的生理、生化改變有密切關(guān)系。衰老引起 機(jī)體的 代謝水平降低，隨之 諸多細(xì)胞 出現(xiàn) ATP 缺乏、自由基增多、蛋白質(zhì)降解、突觸轉(zhuǎn)運(yùn)功能紊亂和 離子平衡改變等一系列變化。這一系列的改變 最終 會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)產(chǎn)生 Aβ 沉淀。腦西跑代謝激活劑能促激活衰老細(xì)胞的代謝程度，促進(jìn) 大腦皮層細(xì)胞的氧、糖、核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝，提高腺苷酸激酶活性和大腦 ATP／ ADP 的比值，并能擴(kuò)張腦血管，改善腦的血液循環(huán)，對(duì) AD 的認(rèn)知障礙及部分精神癥狀有不同程度的改善。 此類藥物的代表即為本文所介紹的茴拉西坦及類似藥物吡拉西坦。 治療老年性癡呆癥藥物的研究前景 人口老齡化 是幾乎所有國(guó)家在現(xiàn)代化進(jìn)程中都要面對(duì)的問題之一。 21 世紀(jì)我國(guó)出現(xiàn)的人口老齡化現(xiàn)象是上個(gè)世紀(jì) 50 到 60 年代高生育、 低死亡的必然后果，與世界人口發(fā)展趨勢(shì)基本一致。截至 2020 年 ， 我國(guó)已經(jīng)基本上進(jìn)入 了 老年 型社會(huì)，至今已十年有余。由老年 化所帶來的一系列問題已引起社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。而老齡化進(jìn)程中所產(chǎn)生的各種老年性疾病和老年人的健康問題也已成為當(dāng)今醫(yī)藥界所面對(duì)的一個(gè)共同難題。 我國(guó)人口基數(shù)巨大。根 據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公布的抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)的 計(jì) 算， 2020 年末中國(guó) 65 歲及以上老年人口系數(shù)為 9． 36％ (國(guó)家統(tǒng)計(jì)局相關(guān)數(shù)據(jù) ， 2020)。 從 2020 年開始，我國(guó)老齡化 已 進(jìn)入快速發(fā)展階段，當(dāng)年我國(guó) 60 歲以上老年人口已達(dá) 億，占到總?cè)丝诘?%。 預(yù)計(jì)到 2020 年，老年人口將達(dá)到 億；到 2050 年進(jìn)入重度老齡化階段，老年人口將達(dá) 億，約占 總?cè)丝?30%[19]。 另據(jù)國(guó)家人口和計(jì)劃生育委 員會(huì)測(cè)算， 在 未來 的 幾十年，全國(guó)老年人口平均每年增加約 800 萬 （國(guó)家人口和計(jì)劃生育委 員會(huì) ， 2020） 。同時(shí)我國(guó)的人口高齡化趨勢(shì)也日益明顯， 由此所引發(fā)的一系列問題也必將日系突出。 在這一進(jìn)程中，老年人群所面對(duì)的健康問題無疑是老年人自身、老人子女及國(guó) 10 家和社會(huì)共同關(guān)注的一個(gè)重要問題。而在眾多年齡相關(guān)的疾病中，老年性癡呆癥現(xiàn)已成為繼腫瘤、心臟病、腦血管病之后引起老年人死亡的第四大病因 。且在當(dāng)今的社會(huì)生活狀況以及各種生活環(huán)境的影響下，此病的發(fā)病率極有可能進(jìn)一步提高。 基于 此，尋找關(guān)于老年性癡呆癥積極有效的治療方法及安全廉價(jià)的治療藥物是迫切需要當(dāng)代醫(yī)藥工作者來解決的問題。茴拉西坦的問世，在此方面具有重要的意義。其起效迅速、作用穩(wěn)定及毒副作用低等特點(diǎn)決定了其必將成為此領(lǐng)域的主流藥物。在此種條件下，探索一條高效、價(jià)廉、可持續(xù)的藥物合成路線具有極其重要的意義。本文就此出發(fā)，對(duì)傳統(tǒng)的茴拉西坦合成路線及近幾年的最新成果做研究，以其總結(jié)出一種更為有效的合成方法，為其工業(yè)化生產(chǎn)提供有效的理論支持。 11 2 文獻(xiàn)所載有關(guān)合成路線 有關(guān)茴拉西坦的 合成方法，中外文獻(xiàn)中報(bào)道較多 。從原料的角度分類，可大致將其分為以下幾種：以 2吡咯 烷酮、 4氨基丁 酸、