【文章內(nèi)容簡介】 然有效[ 13] 。2006 年, FDA 批準(zhǔn)泊沙康唑口服懸液用于高危病人的嚴(yán)重侵襲性真菌感染。與伏立康唑不同, 泊沙康唑?qū)τ诮雍暇∫诧@示出治療作用。泊沙康唑?yàn)榘橐浦参锟顾拗鞑? GVHD) 的異基因造血干細(xì)胞移植患者及伴急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征的中性粒細(xì)胞減少患者的抗真菌預(yù)防用藥。 缺點(diǎn)：但對于重癥患者使用這種口服藥物, 醫(yī)生可能還會(huì)猶豫。泊沙康唑要作為一線用藥仍需要更多的評估。AmB依然是目前上市的唯一能治療接合菌病的藥物。2. 以真菌胞壁為靶點(diǎn)的藥物自21世紀(jì)初,在臨床上開始應(yīng)用的一類新型抗真菌藥物棘白菌素( Echinocandins)具體體現(xiàn)這一抗真菌藥物的研發(fā)思想。目前，已上市的這類藥物包括卡泊芬凈( caspofungin)、米卡芬凈(micafungin)、阿尼芬凈( anidulafungin)。卡泊芬凈是第1個(gè)上市( 2001年)的棘白菌素類藥物，由Merck研發(fā)，商品名Cancidas；米卡芬凈由日本藤澤公司研發(fā), 商品名Mycamine，2002年首次在日本上市, 2005年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的第2個(gè)棘白菌素類抗真菌藥；阿尼芬凈由Vicuron制藥公司研發(fā)，后被輝瑞公司收購，商品名Eraxis，2006年在美國上市阿尼芬凈(anidurafungin，LY303366，Eraxis@)由pneumocandin B修飾制得，2006年在美國上市。2. 1 作用機(jī)制此類藥物的作用機(jī)制均相同，作用的靶點(diǎn)均為β(1→3) 葡聚糖合成酶,，該酶為真菌所特有，不存在于人類及其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)。該酶合成真菌細(xì)胞壁的重要多糖組分β(1→3) 葡聚糖，研究表明β葡聚糖可占細(xì)胞壁干重的60%左右，其與幾丁質(zhì)構(gòu)成細(xì)胞壁的骨架結(jié)構(gòu),這兩種多糖在保持細(xì)胞完整和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等方面起重要作用。棘白菌素類藥物抑制真菌β(1→3) 葡聚糖合成酶后,造成細(xì)胞壁中β葡聚糖含量減少，引起細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)破壞，最終致使菌體破裂、死亡。 結(jié)構(gòu)該類藥物的結(jié)構(gòu)均相似，為天然或半合成的脂肽，均有兩性分子的六肽環(huán)，連接脂類側(cè)鏈?？ú捶覂羰窃贕larea lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物基礎(chǔ)上合成的脂肽；米卡芬凈是Coleoptioma empedri產(chǎn)物經(jīng)酶解產(chǎn)生六肽后再連接上脂N乙?；鶄?cè)鏈而形成的脂肽；阿尼芬凈是在構(gòu)巢曲霉發(fā)酵產(chǎn)物基礎(chǔ)上的半合成脂肽，其側(cè)鏈為烷氧三苯基。 3. 卡泊芬凈 它是一種水溶性的脂肽，分子式為C15H88N 10O 152C2H4O 2，分子量為1213. 42。主要用于治療念珠菌食道炎或口咽炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌藥治療無效或不能耐受者，對卡氏肺孢菌也有作用。優(yōu)點(diǎn)：卡比芬凈為靜脈注射劑型，主要用于侵襲性念珠菌、曲霉菌感染以及中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱癥患者的經(jīng)驗(yàn)治療。對于治療曲霉菌病, 卡波芬凈的活性高于三唑類抗真菌藥[。對于治療持續(xù)發(fā)熱及中性粒細(xì)胞較少患者，卡波芬凈作為經(jīng)驗(yàn)性治療其安全性、生存率及有效率均較高, 與兩性霉素B 脂質(zhì)體同樣有效, 并比其耐受性更好。同時(shí)，卡波芬凈對治療真菌感染和念珠菌菌血癥也有效，能殺滅正在生長的煙曲霉細(xì)胞，對煙曲霉的最小有效濃度(M EC)為0. 64ug/m l，對黃曲霉M EC為0. 3ug/m l, 對構(gòu)巢曲霉M EC為0. 42 ug/m l, 對黑曲霉M EC為0. 16ug/m l, 對土曲霉M EC為0. 12ug/m l, 對腐皮鐮孢霉M EC 為17. 3ug/ml, 對尖鐮孢霉M EC為19ug/ml。它與三唑類抗真菌藥氟康唑、伊曲康唑、活力康唑、普沙康唑、拉夫康唑及米卡芬凈、安多芬凈(阿尼芬凈）等對念珠菌屬的體外活性比較見下表。另外, 其對治療心內(nèi)膜炎也有效。 其與血漿白蛋白高度結(jié)合(97%) 。能廣泛分布于體內(nèi)組織。其血漿清除較慢，與代謝和排出無關(guān)，主要因?yàn)樗幬镌诮M織中分布，尤其是肝細(xì)胞。在肝臟中代謝緩慢,主要通過水解和(或) N2乙?；?對中度肝功能不全的患者要降低劑量。其不與細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)和P糖蛋白作用。缺點(diǎn)：卡泊芬凈僅為靜脈劑型,口服生物利用度很低，其不良反應(yīng)主要包括靜脈炎/血栓性靜脈炎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹或面潮紅等。各研究報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率不等，發(fā)生率為0～28%。979例接受卡泊芬凈50 mg/d治療的受試者中出現(xiàn)兩例嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺部浸潤和過敏反應(yīng)。常見實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括:低血鉀,低白蛋白血癥,高鈣血癥，ALT、AST、堿性磷酸酶升高，血紅蛋白降低，白細(xì)胞減少，肌酐升高；但發(fā)生率各家報(bào)道不一，為1%～20%。4. 米卡芬凈優(yōu)點(diǎn)：米卡芬凈為靜脈注射劑型，主要用于念珠菌感染、曲霉菌感染以及預(yù)防性給藥的治療。其臨床試驗(yàn)表明, 米卡芬凈對于治療念珠菌屬及曲霉菌屬很有效, 并將作為治療由念珠菌感染引起的一線藥物。給予米卡芬凈150mg/d聯(lián)合氟康唑與單用氟康唑200mg/d的鏡檢治愈率、臨床和治療學(xué)治愈率及清除率等治療評價(jià)均相近, 對造血干細(xì)胞移植術(shù)患者的念珠菌感染也有相似作用[10 ]。在肝移植患者中, 最佳預(yù)防劑量為40～50mg/d, 同時(shí)血液滲透對米卡芬凈的藥動(dòng)學(xué)無影響。當(dāng)靜注給鼠1mg/kg的米卡芬凈后, 能快速有效地分布于肝、腎、肺中, 并且在這些組織中的藥物濃度比血漿中高, t1/2 分別是5. 14. 87 h。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 當(dāng)灌注0. 1% 的米卡芬凈溶液后, 兔眼球角膜并未受到影響, 這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)非常重要, 為以后研究米卡芬凈治療角膜真菌感染提供了強(qiáng)有力的幫助。 米卡芬凈口服吸收不良。半衰期為14～15 h?？傃獫{蛋白結(jié)合至少99%。平均血漿峰濃度為(2. 46177。0. 27) μg/mL (7 d) 。在肝臟中代謝,以無活性成分經(jīng)膽汁和尿液排泄。其不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。嚴(yán)重腎損不影響其藥代動(dòng)力學(xué),故不需調(diào)整劑量。與成年人比較,老年人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無變化,兒童( 2～17歲)的變化也很小。尚不清楚其是否能通過血腦屏障。 缺點(diǎn)：米卡芬凈耐受性好，迄今在臨床研究受試者中未出現(xiàn)與劑量、療程相關(guān)的不良反應(yīng)，因不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥者也少見。不良反應(yīng)主要包括高膽紅素血癥(發(fā)生率為3. 3% ) 、惡心( 2. 4% ) 、腹瀉(2. 1%) 、白細(xì)胞減少和嗜酸粒細(xì)胞增多。注射部位的局部靜脈炎和血栓性靜脈炎也有報(bào)道。可能由組胺介導(dǎo)的癥狀如皮疹、蕁麻疹、面部腫脹、血管擴(kuò)張以及個(gè)別的過敏反應(yīng)、溶血也有報(bào)道。成人與兒童的不良反應(yīng)的種類和發(fā)生率均相似。5. 阿尼芬凈 它是一種新型廣譜抗真菌藥, 經(jīng)化學(xué)修飾改良的天然分子, 可用于口服和注射, 適用于治療食管性念珠菌病和所有曲霉菌病。優(yōu)點(diǎn)：為靜脈注射劑型，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的阿尼芬凈的適應(yīng)癥有：念珠菌血癥和其他類型的念珠菌感染，食道念珠菌病。 體外實(shí)驗(yàn)證明，阿尼芬凈具有如兩性霉素B等多烯類化合物的殺菌效果，而不具有吡咯類化合物如氟康唑等引起的抗藥性問題。作為一種廣譜抗真菌藥，它具有很高的體外抗真菌活性，與臨床實(shí)驗(yàn)顯示體外暴露于阿尼芬凈5min即可以殺滅包括氟康唑抗藥株在內(nèi)的99%的假絲酵母菌，實(shí)驗(yàn)室很難產(chǎn)生阿尼芬凈抗藥性，且不會(huì)與吡咯類或兩性霉素類B之間產(chǎn)生交叉耐藥性，其臨床研究表明，當(dāng)與目前的慢性免疫抑制劑環(huán)孢素聯(lián)用時(shí)，機(jī)體對阿尼芬凈有良好的免疫耐受性。其對于治療侵入性曲霉菌也有效果，臨床結(jié)果非?？捎^。 在棘白菌素類藥物中，阿尼芬凈很獨(dú)特，其通過一系列生物轉(zhuǎn)化，在血漿中緩慢降解，而非代謝。超過90%的阿尼芬凈在血液中緩慢化學(xué)降解，被非特異性肽酶作用形成開環(huán)產(chǎn)物。阿尼芬凈半衰期約為24 h，而其降解產(chǎn)物半衰期約為4d。阿尼芬凈降解不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，在尿中極少出現(xiàn)藥物或降解產(chǎn)物。降解產(chǎn)物則經(jīng)膽汁由糞便排泄。對于任何程度肝損傷的患者，使用阿尼芬凈都不需要調(diào)整劑量。腎功能不全的患者也不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。缺點(diǎn)：不良事件不常見。常見輸液相關(guān)的不良事件包括血壓過低以及惡心、呼吸困難、面潮紅、頭暈；未見過敏反應(yīng)的報(bào)道。有轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。6. 總結(jié) 《2009版美國感染病學(xué)會(huì) ( IDSA)念珠菌病治療臨床實(shí)用指南》推薦，棘白菌素可作為成人中性粒細(xì)胞減少( AI) 或非中性粒細(xì)胞減少( AII)時(shí)念珠菌血癥的一線用藥。大量臨床研究表明，棘白菌素類藥物治療念珠菌血癥療效與兩性霉素B脂質(zhì)體 ( LAmB)相當(dāng)。 《2008版IDSA曲霉病治療臨床實(shí)用指南》推薦米卡芬凈可作為侵襲性肺曲霉病一線用藥的替代選擇。而且最新研究表明，米卡芬凈對慢性肺曲霉病的療效與伏立康唑相當(dāng)，但有更好的安全性。 《2009版 IDSA念珠菌病治療臨床實(shí)用指南》中指出卡泊芬凈是惟一一個(gè)需要在重度肝功能不全患者中調(diào)整劑量的棘白菌素類藥物，而米卡芬凈對于各種程度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量