【文章內(nèi)容簡介】 H3C C H3N O2NO HOH3COOH3C C H2O HN O2NOOH3COOH3C CH2N O2[ O ]1， 4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑被肝臟細(xì)胞色素P450酶系氧化代謝，產(chǎn)生一系列失活的代謝物，硝苯地平為 CYP3A4同工酶所代謝。在許多情況中，二氫吡啶環(huán)首先被氧化成一個失活的吡啶類似物，隨后這些代謝物通過水解、聚合、以及氧化進(jìn)一步被代謝。然而，尼索地平的叔丁酯被水解后產(chǎn)生一個仍保持 20%的母體活性的代謝物。 1，4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑與柚子汁的藥物 食物相互作用也令人感興趣， 1， 4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑與柚子汁聯(lián)合用藥，將導(dǎo)致 1， 4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的系統(tǒng)濃度的增加，這種相互作用的機(jī)理似乎歸因于存在于柚子汁中的黃酮類和香豆素類化合物抑制了腸內(nèi)的 CYP50。 硝苯地平的化學(xué)合成 C H ON O 2++ N H 4 O HNHOC H 3OH 3 COOH 3 C C H3N O 2C H 3 O H2 C H 3 C O C H 2 C O 2 C H 3氨氯地平 Amlodipine (177。 ) 2[(2氨基乙氧基 )甲基 ]4(2氯苯基 )1,4二氫 6甲基 3,5吡啶二甲酸 ,3乙酯 ,5甲酯 2[(2Aminoethoxy)methyl]4(2chlorophenyl)1,4dihydro6methyl3,5pyridinedicarboxylic acid 3ethyl 5methyl ester。 NHON H 2H 3 COH 3 CO C H 3O OC l氨氯地平作用特點為既作用于 Ca2+通道的1， 4二氫吡啶類結(jié)合位點也作用于硫氮卓類結(jié)合位點，因此，其起效較慢，但作用時間較長。可直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用?？蓴U(kuò)張外周小動脈，使外周阻力降低，從而降低心肌耗氧量。另外擴(kuò)張缺血區(qū)的冠狀動脈及冠狀小動脈，使冠心病人的心肌供氧量增加。用于治療高血壓和缺血性心臟病。 氨氯地平的合成 C lC H O+C H3OON H2OOH3C OC H3N H2ONHON H2H3COH3CO C H3O OC lC lOO C H3O C H3C H3OON H2OO+N H4O A c苯硫氮卓類 此類藥物主要有地爾硫卓 (Diltiazem)和尼克硫卓 (Nictiazem)，對其進(jìn)行改造發(fā)現(xiàn) 2位苯環(huán)上的 4位以甲基或甲氧基活性最強(qiáng)，但增加苯環(huán)上的甲氧基數(shù)目或以 4氯、 2， 4二氯、 4羥基取代，其活性都會減弱或消失，而無取代時活性也會減弱。 5位氮上的取代基對其活性也有較大的影響，僅叔胺有效，伯、仲、季胺均無效，無取代基時也無活性。在所有取代基中，二甲胺乙基活性最強(qiáng)。 NSO C H3O C O C H3OC H2C H2N ( C H3)2地 爾 硫 卓 尼 克 硫 卓NSO C H3OOC H2C H2N ( C H3)2ON12345地爾硫卓 Diltiazem (2S順 )3(乙酰氧基 )5[2(二甲胺基 )乙基 ]2， 3二氫 2(4甲氧基苯基 )1， 5苯并硫氮 4(5H)酮 (2Scis)3(Acetyloxy)5[2(dimethylamino)ethyl]2， 3dihydro2(4methoxyphenyl)1， 5benzothiazepin4(5H)one) NSO C H3O C O C H3OC H2C H2N ( C H3)2地爾硫卓為苯并硫氮卓類衍生物，分子結(jié)構(gòu)中有兩個手性碳原子，具有四個立體異構(gòu)體，即反式 d和l異構(gòu)體，以及順式 d和 l異構(gòu)體，其中以順式 d異構(gòu)體活性最高，其活性大小順序依此為順式 d＞順式 dl＞順式 l＞反式 dl體。冠脈擴(kuò)張作用對 dcis異構(gòu)體具立體選擇性，臨床僅用其 dcis異構(gòu)體。 地爾硫卓口服吸收迅速完全，但有較高的首過效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度下降，大約為 25~60%左右，體內(nèi)有效期為 6~8hr。地爾硫卓經(jīng)肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙?；?、 N脫甲基和 O脫甲基化。去乙?；貭柫蜃勘３至四阁w冠狀血管擴(kuò)張作用的 2550%，并且達(dá)到母體血藥濃度的 1045%。 NSO C H3O C O C H3OC H2C H2N ( C H3)2NSO C H3O C O C H3OC H2C H2N H C H3NSO HO C O C H3OC H2C H2N ( C H3)2NSO C H3O H3OC H2C H2N ( C H3)2芳烷基胺類 芳烷基胺類的藥物主要有維拉帕米(Verapamil)、戈洛帕米 (Gallopamil)、依莫帕米 (Emopamil)及法利帕米 (Falipamil)，此類藥物具有多個手性中心，其光學(xué)異構(gòu)體的活性多為不同。如伊莫帕米的左旋體較右旋體的活性大，戈洛帕米在臨床上使用為左旋體，維拉帕米的左旋體為室上性心動過速病人的首選藥物，而右旋體則為抗心絞痛藥物 。 H 3 C OH 3 C ONC H 3 C NH 3 C C H 3O C H 3O C H 3維 拉 帕 米 ( R ) ( + )H 3 C OH 3 C ONC H 3 C NH 3 C C H 3O C H 3O C H 3V e r a p a m i l b ( S ) ( )H 3 C OH 3 C ONC H 3 C NH 3 C C H 3C H 3C H 3戈 洛 帕 米O C H 3NC H 3 C NH 3 C C H 3依 莫 帕 米H 3 C OH 3 C ONC H 3NOO C H 3O C H 3法利帕米 維拉帕米鹽酸鹽 Verapamil Hydrochloride 5[(3， 4二甲氧基苯乙基 )甲氨基 ]2(3， 4二甲氧基苯基 )2異丙基 戊腈鹽酸鹽 5[(3， 4Dimethoxyphehyl)methylamino]2(3， 4dime thoxyphenyl)2isopropyl valeronitrile hydrochloride) H 3 C OH 3 C ONC H 3 C NH 3 C C H 3O C H 3O C H 3維拉帕米口服吸收后，經(jīng)肝臟代謝，生物利用度為 20%，維拉帕米的代謝物主要為N脫甲基化合物，也就是去甲維拉帕米。去甲維拉帕米保持了大概 20%母體活性，并且能夠到達(dá)甚至超過母體的穩(wěn)定血藥濃度。令人感興趣的是，活性較高的 S()異構(gòu)體的肝臟首過效應(yīng)高于活性較低的 R(+)異構(gòu)體，這一點是很重要的，因為當(dāng)靜脈給藥時，維拉帕米將延長肺動脈回流 (PR)的時間間隔直至大于口用給藥時的 PR間隔，原因在于當(dāng)腸外注射給藥時，活性較高的對映體并沒有優(yōu)先被代謝 。 維拉帕米的合成 H OH3C O N a O HH3C OH3C OH C H OH C lH3C OH3C OC lN a C NC H3C O C H3H3C OH3C OC NH3C OH3C OC NC H3H3CN a O HB r C H2C H2C H2C lH3C OH3C OC NC H3H3CC lH3C OH3C ON H2H3C OH3C OC NC H3H3CHN O C H3O C H3H C H OH C lH3C OH3C OC NC H3H3CHN O C H3O C H3H C l( C H3)2S O4B r C H ( C H3)2H C O2H 非選擇性鈣離子拮抗劑 非選擇性的鈣離子拮抗劑主要有二苯基哌嗪類的氟桂嗪 (Flunarizine)、桂利嗪(Cinnarizine)、利多氟嗪 (Lidoflazine)和普克拉明 (Prenylamine)及芐普地爾 (Bepridil) NNFF氟 桂 嗪NN桂 利 嗪NHNFFN OC H 3H 3 C利 多 氟 嗪利多氟嗪和氟桂嗪主要用于腦細(xì)胞和腦血管，對缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，也能增加腦血流量，減輕腦血管痙攣腦水腫 。 芐普地爾 Bepridil H 3 CO NC H 3 N(177。 )β[(2甲基丙氧基 )甲基 ]N苯基 N(苯甲基 )1吡咯烷乙胺 (177。 )β [(2Methylpropoxy)methyl]NphenylN(phenylmethyl)1pyrrolidineethanamine。 芐普地爾是唯一與其它鈣通道阻斷藥不同的鈣離子拮抗劑，這是因為它的作用不是單獨基于阻斷電勢 依賴性 L通道。芐普地爾還能阻斷快速 Na+通道和阻斷受體 操縱性鈣通道，這些附加作用使芐普地爾具有抑制心臟傳導(dǎo)、減慢 AV結(jié)傳導(dǎo)、延長不應(yīng)期、減慢心跳頻率以及延長 QT間隔等作用。 芐普地爾是一個堿性藥物，其氮雜戊環(huán)的 pKa值大約為 10，在生理 pH值下，氮雜戊環(huán)基本上被電離，芐普地爾具有高脂溶性。在非離子化的狀態(tài)下，它的理論 pKa值為 ，而在生理 pH值情況下，它的實測 pKa值為 。芐普地爾僅含有一個手性中心，然而，人們還不清楚這些對映異構(gòu)體間的差異。芐普地爾的口服生物利用度大于 90%，然而，經(jīng)歷首過代謝后，其口服生物利用度降到59%，這個藥物代謝比較完全，以原型排泄的芐普地爾占的比例低于 1%，至少有一個 4羥基芐普地爾的代謝物具有活性。與其他的鈣通道阻斷藥相比，芐普地爾的具有發(fā)作快、半衰期長的特點，并且與其他藥物一樣具有高血漿蛋白結(jié)合率。 芐普地爾能治療慢性穩(wěn)定性心絞痛，鑒于潛在的不良作用，建議只有對其它治療藥物不耐受或者沒有達(dá)到最佳回應(yīng)的病人才能服用。芐普地爾可以單獨使用，也可以與 β受體拮抗劑聯(lián)合使用。 第三節(jié) 抗心律失常藥（ Antiarrhythmic Drugs） 心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時心房 心室正常激活和運動順序發(fā)生障礙。心律失 常分為心動過速和心動過緩型兩種 抗心律失常藥物的作用機(jī)理 心臟電生理活動的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細(xì)胞功能失調(diào)或房室節(jié)傳導(dǎo)阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動脈粥樣硬化、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失?？捎蓻_動形成障礙和沖動傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)于膜外約90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細(xì)胞興奮是哦，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動作電位。 ? 它分為 5個時相， 0相為除極，是 Na+快速內(nèi)所致。 ? 1相為快速復(fù)極初期，由 K+短暫外流所致。 ? 2相平臺期，緩慢復(fù)極，由 Ca2+及少量 Na+經(jīng)慢通道內(nèi)流與 K+外流所致。 ? 3相為快速復(fù)極末期，由 K+外流所致。 ? 0相至 3相的時程合為稱為動作電位時間(actionpotentialduration,APD)。 ? 4相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊 Na+內(nèi)流 所至，其通道在 50mV開始開放，它除極達(dá)到閾電位就重新激發(fā)動作電位。 復(fù)極過程中膜電位恢復(fù)到 60mV~50mV時，細(xì)胞才對刺激發(fā)生可發(fā)生擴(kuò)布動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應(yīng)期 (effective refractory period,ERP)，它反映快鈉通道恢復(fù)有效開放所需要的最短時間，其時間長短一般與 AOD的長短變化相應(yīng)，但程度可有所不同。一個 APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時間延長，不易發(fā)生快速性心律失常。