【文章內(nèi)容簡介】 至少 3批樣品進行生產(chǎn)工藝驗證，提供工藝驗證方案和工藝驗證報告。 應結(jié)合受讓方產(chǎn)品工藝的變更情況對工藝驗證結(jié)果進行評價。 關注轉(zhuǎn)受雙方的生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設備是否發(fā)生改變，如改變，應提供其生產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模并進行評價；證明受讓方產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，均符合自擬質(zhì)量標準的規(guī)定。 制劑處方工藝 ?工藝驗證的基本要素： ?批號、批量、生產(chǎn)場所、生產(chǎn)設備 ?工藝條件和關鍵工藝步驟 ?關鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍 ?中間體控制 ?各項檢測的抽樣方法及計劃 ?檢測方法 ?驗證結(jié)果 31 制劑處方工藝 ?工藝驗證的重點關注： ? 工藝驗證的時間、場所、設備情況 ? 生產(chǎn)工藝描述： 應包括詳細的工藝步驟和參數(shù)的控制 ? 工藝驗證的批次和批量： ? 至少為連續(xù)生產(chǎn)的三批； ? 批量與擬定商業(yè)化規(guī)模匹配； ? 批量與設備相適應 32 制劑處方工藝 – 應與設備的生產(chǎn)能力相匹配 – 風險： 無法模擬真實生產(chǎn)的狀態(tài) 33 設備 生產(chǎn)能力 混合制粒機 40kg 總混機 80 kg 驗證批量 1萬片 2kg（片重 200mg） 不匹配！ 制劑處方工藝 ?重點關注： ? 工藝驗證內(nèi)容： ? 驗證項目應依據(jù)確立的關鍵工藝步驟和參數(shù)范圍以及變更內(nèi)容合理設置 ? 驗證內(nèi)容與工藝研究情況相匹配，結(jié)合工藝研究和結(jié)論開展相應的工藝驗證； ? 對關鍵工藝步驟和工藝參數(shù)進行監(jiān)測； ? 對中間體和終產(chǎn)品進行檢測； ? 說明取樣計劃、評價指標、檢測結(jié)果； ? 對出現(xiàn)偏差時的分析溯源方法及控制偏差的措施 34 制劑處方工藝 ?重點關注： ? 評價方法科學可行；評價指標能夠科學反映工藝和質(zhì)量情況。 ? 驗證結(jié)論： ? 擬定的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制措施是否可行； ? 確定的關鍵工藝條件、關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)（范圍）是否合理可行； ? 如果出現(xiàn)偏差，是否進行了分析，控制措施是否可行。 35 制劑處方工藝 ?滅菌工藝驗證基本要求： ? 終端滅菌工藝： 滅菌前微生物污染水平測定：參考控制限度為 100CFU/100ml（小容量注射液） 熱分布和熱穿透試驗：驗證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗中各溫度探頭測定結(jié)果，恒溫階段溫度差異和波動，熱穿透試驗的 F0測定結(jié)果。 熱分布試驗重點關注空載和滿載熱分布試驗，小水針可不進行熱穿透試驗。 微生物挑戰(zhàn)試驗：微生物指示劑來源、種類、規(guī)格，試驗結(jié)果。 36 制劑處方工藝 終端滅菌工藝 殘存概率滅菌法 過度殺滅滅菌法 驗證要求 微生物污染水平測定 熱分布和熱穿透試驗 微生物挑戰(zhàn)試驗 熱分布和熱穿透試驗 ?滅菌工藝驗證基本要求： ? 無菌生產(chǎn)工藝： 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證： ? 培養(yǎng)基種類 ? 灌裝批次 ? 灌裝量 ? 檢驗結(jié)果 ? 其他內(nèi)容：培養(yǎng)基選擇、培養(yǎng)基質(zhì)量控制、最差條件設計、試驗頻次等，目前尚未強制要求。 37 制劑處方工藝 生產(chǎn)工藝 過濾除菌工藝 無菌分裝工藝 驗證要求 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證： ? 濾膜完整性控制 ? 微生物截留研究 ? 濾器相容性研究 —析出物研究、化學兼容性研究、藥液吸附研究 ? 審評關注： ①過濾前后的濾膜完整性測試：提供具體測定方法和結(jié)果； ②微生物截留試驗：挑戰(zhàn)微生物情況（種類、用量）、過濾的具體操作（過濾時間、溫度、壓力、流速等）、截留過濾器、試驗結(jié)果； ③普通溶液型注射液：濾器供應商是否進行了濾器相容性研究，是否提供了供應商總結(jié)性的報告；特殊的注射液：是否進行了藥液與濾器的相容性研究。 … 38 制劑處方工藝 39 包裝材料和容器 ?列出轉(zhuǎn)受雙方產(chǎn)品所用的包裝材料 /容器，并說明新產(chǎn)地產(chǎn)品的包材 /容器與原產(chǎn)地使用的包材是否一致。 ?原則上不允許對包裝材料 /容器進行變更。 ?直接接觸藥品包材須符合 CFDA目前相關要求 制劑處方工藝 三、 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準部分 ? 說明該品種現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標準。 ? 考慮產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓的同時，是否有必要對質(zhì)量標準進行修訂。 ? 如不修訂，說明該標準質(zhì)控水平不低于目前國內(nèi)外藥典同品種標準質(zhì)控水平，并研究證明該標準對新產(chǎn)地產(chǎn)品的適應性。 ? 如有修訂，應說明理由，提供相應的研究資料，并列表對比修訂前后的質(zhì)量標準（ 不包含在 38號文范圍 ）。 ? 以經(jīng)驗證的標準方法對轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品與原研（或原產(chǎn)地）產(chǎn)品進行全面系統(tǒng)的質(zhì)量對比研究。 40 ? 轉(zhuǎn)讓中質(zhì)量標準可不修訂的基本考慮 對比論證： 目前標準質(zhì)控水平不低于目前國內(nèi)外藥典同品種標準 質(zhì)量標準 符合當前同（類）品種質(zhì)控要求 研究驗證： 目前標準對新產(chǎn)地產(chǎn)品相適應 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準 41 對比論證： 目前標準質(zhì)控水平不低于目前國內(nèi)外藥典同品種標準 ? 如果國內(nèi)外藥典或相關標準對同品種質(zhì)控要求（ CQAs： 有關物質(zhì)、溶出度等）已經(jīng)提高，應相應提高質(zhì)量標準。 ? 現(xiàn)行國家標準 中國藥典 注冊標準 國家相關規(guī)定 ? 現(xiàn)行版 ICH成員國藥典標準 USP、 BP/EP、 JP ? 目前技術審評中對該品種的技術要求 ? 檢查項目 有關物質(zhì) 含量測定 ? 原質(zhì)量標準 修訂后標準 ChP202