【文章內容簡介】 至少 3批樣品進行生產工藝驗證，提供工藝驗證方案和工藝驗證報告。 應結合受讓方產品工藝的變更情況對工藝驗證結果進行評價。 關注轉受雙方的生產規(guī)模、主要生產設備是否發(fā)生改變，如改變，應提供其生產能力、操作參數，說明是否適宜于大生產規(guī)模并進行評價；證明受讓方產品具有良好的穩(wěn)定性，均符合自擬質量標準的規(guī)定。 制劑處方工藝 ?工藝驗證的基本要素： ?批號、批量、生產場所、生產設備 ?工藝條件和關鍵工藝步驟 ?關鍵工藝參數及工藝參數的可接受范圍 ?中間體控制 ?各項檢測的抽樣方法及計劃 ?檢測方法 ?驗證結果 31 制劑處方工藝 ?工藝驗證的重點關注： ? 工藝驗證的時間、場所、設備情況 ? 生產工藝描述： 應包括詳細的工藝步驟和參數的控制 ? 工藝驗證的批次和批量： ? 至少為連續(xù)生產的三批； ? 批量與擬定商業(yè)化規(guī)模匹配； ? 批量與設備相適應 32 制劑處方工藝 – 應與設備的生產能力相匹配 – 風險： 無法模擬真實生產的狀態(tài) 33 設備 生產能力 混合制粒機 40kg 總混機 80 kg 驗證批量 1萬片 2kg（片重 200mg） 不匹配！ 制劑處方工藝 ?重點關注： ? 工藝驗證內容： ? 驗證項目應依據確立的關鍵工藝步驟和參數范圍以及變更內容合理設置 ? 驗證內容與工藝研究情況相匹配，結合工藝研究和結論開展相應的工藝驗證； ? 對關鍵工藝步驟和工藝參數進行監(jiān)測； ? 對中間體和終產品進行檢測； ? 說明取樣計劃、評價指標、檢測結果； ? 對出現偏差時的分析溯源方法及控制偏差的措施 34 制劑處方工藝 ?重點關注： ? 評價方法科學可行；評價指標能夠科學反映工藝和質量情況。 ? 驗證結論： ? 擬定的生產工藝和生產過程控制措施是否可行； ? 確定的關鍵工藝條件、關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數（范圍）是否合理可行； ? 如果出現偏差，是否進行了分析，控制措施是否可行。 35 制劑處方工藝 ?滅菌工藝驗證基本要求： ? 終端滅菌工藝： 滅菌前微生物污染水平測定：參考控制限度為 100CFU/100ml（小容量注射液） 熱分布和熱穿透試驗：驗證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗中各溫度探頭測定結果，恒溫階段溫度差異和波動，熱穿透試驗的 F0測定結果。 熱分布試驗重點關注空載和滿載熱分布試驗，小水針可不進行熱穿透試驗。 微生物挑戰(zhàn)試驗：微生物指示劑來源、種類、規(guī)格，試驗結果。 36 制劑處方工藝 終端滅菌工藝 殘存概率滅菌法 過度殺滅滅菌法 驗證要求 微生物污染水平測定 熱分布和熱穿透試驗 微生物挑戰(zhàn)試驗 熱分布和熱穿透試驗 ?滅菌工藝驗證基本要求： ? 無菌生產工藝： 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證： ? 培養(yǎng)基種類 ? 灌裝批次 ? 灌裝量 ? 檢驗結果 ? 其他內容：培養(yǎng)基選擇、培養(yǎng)基質量控制、最差條件設計、試驗頻次等，目前尚未強制要求。 37 制劑處方工藝 生產工藝 過濾除菌工藝 無菌分裝工藝 驗證要求 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證： ? 濾膜完整性控制 ? 微生物截留研究 ? 濾器相容性研究 —析出物研究、化學兼容性研究、藥液吸附研究 ? 審評關注： ①過濾前后的濾膜完整性測試：提供具體測定方法和結果； ②微生物截留試驗：挑戰(zhàn)微生物情況（種類、用量）、過濾的具體操作（過濾時間、溫度、壓力、流速等）、截留過濾器、試驗結果； ③普通溶液型注射液：濾器供應商是否進行了濾器相容性研究，是否提供了供應商總結性的報告；特殊的注射液：是否進行了藥液與濾器的相容性研究。 … 38 制劑處方工藝 39 包裝材料和容器 ?列出轉受雙方產品所用的包裝材料 /容器，并說明新產地產品的包材 /容器與原產地使用的包材是否一致。 ?原則上不允許對包裝材料 /容器進行變更。 ?直接接觸藥品包材須符合 CFDA目前相關要求 制劑處方工藝 三、 質量研究與質量標準部分 ? 說明該品種現執(zhí)行的質量標準。 ? 考慮產品轉讓的同時，是否有必要對質量標準進行修訂。 ? 如不修訂，說明該標準質控水平不低于目前國內外藥典同品種標準質控水平，并研究證明該標準對新產地產品的適應性。 ? 如有修訂，應說明理由，提供相應的研究資料，并列表對比修訂前后的質量標準（ 不包含在 38號文范圍 ）。 ? 以經驗證的標準方法對轉讓后產品與原研（或原產地）產品進行全面系統(tǒng)的質量對比研究。 40 ? 轉讓中質量標準可不修訂的基本考慮 對比論證： 目前標準質控水平不低于目前國內外藥典同品種標準 質量標準 符合當前同（類）品種質控要求 研究驗證： 目前標準對新產地產品相適應 質量研究與質量標準 41 對比論證： 目前標準質控水平不低于目前國內外藥典同品種標準 ? 如果國內外藥典或相關標準對同品種質控要求（ CQAs： 有關物質、溶出度等）已經提高，應相應提高質量標準。 ? 現行國家標準 中國藥典 注冊標準 國家相關規(guī)定 ? 現行版 ICH成員國藥典標準 USP、 BP/EP、 JP ? 目前技術審評中對該品種的技術要求 ? 檢查項目 有關物質 含量測定 ? 原質量標準 修訂后標準 ChP202