【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 erforin）或溶細(xì)胞素（ cytolysin）等細(xì)胞毒因子； ? 3． NK通過其表面 IgG的 FcR,發(fā)揮 ADCC（ antibodydependent cellmediated cytotoxicity）效應(yīng)； ? 4． NK釋放 IFNγ, IL 2等增強(qiáng)其他途徑免疫效應(yīng)； ? 5． NK由配體誘導(dǎo)的受體介導(dǎo)的途徑 激活靶細(xì)胞凋亡 。 三 .K細(xì)胞（ killer cell）抗腫瘤殺傷作用 ? K細(xì)胞表面沒有與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的受體，不能直接殺傷腫瘤細(xì)胞 ? 腫瘤細(xì)胞表面覆蓋有抗體時(shí)， K細(xì)胞可以通過其 FcR與腫瘤細(xì)胞表面抗體結(jié)合，產(chǎn)生 ADCC效應(yīng) ， 從而殺傷腫瘤細(xì)胞。 四 .巨嗜細(xì)胞 (macrophage， Mφ) 殺傷作用 ? 在瘤體及周圍組織中有大量 Mφ 存在，其數(shù)量與該腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。 ? Mφ 在抗腫瘤免疫中作用 ： 參與腫瘤抗原的識(shí)別及遞呈。 通過 ADCC作用 ，發(fā)揮直接殺傷作用（釋放溶酶體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，使后者溶解）及 釋放細(xì)胞因子（ TNFα ）或 其他活性物質(zhì) (活性氧， NO等細(xì)胞毒性物質(zhì) )殺傷腫瘤細(xì)胞 。 五 . 中性粒細(xì)胞的抗腫瘤作用 ? 腫瘤組織周圍有大量中性粒細(xì)胞集聚浸潤(rùn)，表明它參與抗腫瘤免疫反應(yīng)。 ? 中性粒細(xì)胞的吞噬殺傷作用 是 非特異性的 ，對(duì)各種腫瘤細(xì)胞都有作用。 ? 能激活粒細(xì)胞的物質(zhì)有 ： 抗腫瘤抗體；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；細(xì)胞因子等。 六 . 抗體的抗腫瘤作用 ? 根據(jù)作用機(jī)制將抗腫瘤抗體分兩類： ? 抗腫瘤抗體與腫瘤抗原結(jié)合后， 激活補(bǔ)體 殺傷瘤細(xì)胞 。主要為 IgG。 ? 特點(diǎn) 耗抗體量大、效率低。 殺傷分散及懸浮的瘤細(xì)胞 ，因此在 防止腫瘤經(jīng)體液轉(zhuǎn)移方面產(chǎn)生效應(yīng) 。 ? 2．參與 ADCC的抗體 抗體需要量小效率高。該抗體產(chǎn)生的快且早，主要在 免疫監(jiān)視方面發(fā)揮作用 。 ? (中晚期該抗體量少且作用弱。因大量游離腫瘤抗原多與淋巴細(xì)胞 R結(jié)合，封閉了淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，也競(jìng)爭(zhēng)性抑制了 ADCC效應(yīng)。 ) 七 . 細(xì)胞因子的抗腫瘤效應(yīng) ? 一）細(xì)胞因子的來源 ： ? 活化的免疫細(xì)胞 ： 淋巴細(xì)胞（ T）、單核 /巨嗜細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等； ? 基質(zhì)細(xì)胞類 ： 血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等； ? 腫瘤細(xì)胞 ： 某些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子； 二）細(xì)胞因子作用特點(diǎn)： ? 1．細(xì)胞因子常以 自分泌方式 作用于分泌它們的細(xì)胞，也可以 旁分泌方式 作用于附近細(xì)胞。 ? 2．細(xì)胞因子作用具有 高效性 ，一般pmol/L既有明顯的生物學(xué)活性。 。（圖p205 3．細(xì)胞因子 經(jīng)直接或間接作用殺傷腫瘤細(xì)胞。 4．相互之間在 細(xì)胞因子誘生 、 相應(yīng)受體調(diào)節(jié) 及 發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng) 三個(gè)層面上相互促進(jìn)又相互制約，形成一個(gè) 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò) 。 5．在免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)細(xì)胞之間發(fā)揮信號(hào)傳遞作用 。 三．細(xì)胞因子作用機(jī)制 ? 細(xì)胞因子 與 細(xì)胞表面細(xì)胞因子 受體結(jié)合，將信號(hào)傳遞 到細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞生物化學(xué)改變， 產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) ： ? 免疫細(xì)胞的激活、免疫應(yīng)答的調(diào)控、直接參與免疫殺傷等 。 四．不同細(xì)胞因子的抗腫瘤效應(yīng) ： ? （ IL）作用 : ? 1)增強(qiáng) T功能： 刺激活化 CTL或 TH發(fā)揮抗腫瘤作用。 增加細(xì)胞因子水平。其中 IL2是最重要的生長(zhǎng)因子 。 ? 2）增強(qiáng) NK活性 ： IL2可刺激 NK增殖 ，增強(qiáng)抗腫瘤活性，誘導(dǎo) CTL的產(chǎn)生。其中 IL 12與 IL2有協(xié)同作用。 ? 3）增強(qiáng)單核巨嗜細(xì)胞的功能 ： IL 4能活化、增強(qiáng)單核 /巨嗜細(xì)胞功能 ； IL8對(duì)單核細(xì)胞有趨化作用。它們可以通過巨嗜細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮抗腫瘤作用。 ? 4）促進(jìn) B細(xì)胞功能 ： IL 1 12可促進(jìn) B增殖活化 ， 并通過 B介導(dǎo)的體液免疫發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。 2．集落因子抗腫瘤作用 ? 刺激 抗腫瘤 免疫細(xì)胞的增殖、 提高其抗腫瘤活性。 ? 臨床用于化療、放療引起的 血細(xì)胞減少，尤其是白細(xì)胞減少 。 3．干擾素（ IFN）抗腫瘤作用 ： ? 1） 抑制腫瘤病毒增殖 ? 2） 抑制腫瘤細(xì)胞分裂 IFN可產(chǎn)生溶瘤作用。 ? 機(jī)制 直接抑制瘤細(xì)胞 DNA合成，減緩細(xì)胞分裂速度。抑制癌基因表達(dá) 。 ? 3) 通過調(diào)節(jié)免疫活性產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng) ： ? A．增強(qiáng) NK對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性 ： IFN可 促進(jìn) NK細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化， 增強(qiáng) NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性、 ADCC作用和 NK細(xì)胞毒因子的釋放 。 B．促進(jìn)巨嗜細(xì)胞功能 ： 激活巨嗜細(xì)胞參與抗腫瘤免疫。 C．促進(jìn) MHC抗原表達(dá) ： IFN可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞 MHCI的表達(dá) ，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)MHCI抗原限制性 CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性的敏感性。 4．腫瘤壞死因子（ TNF） ? A． TNF介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 為配體誘導(dǎo)的受體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用， TNF與腫瘤細(xì)胞上的 TNFR結(jié)合，活化 TNFR傳導(dǎo)死亡信號(hào)，激活磷脂酶 A2， 促進(jìn)靶細(xì)胞釋放超氧化合物引起 DNA斷裂，導(dǎo)致瘤細(xì)胞死亡 。 ? B． TNF抑制腫瘤血供 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血過程，促進(jìn)血栓形成， 造成腫瘤局部缺血壞死 。 ? C．免疫調(diào)節(jié)作用 ： 促進(jìn) T的 MHCI抗原表達(dá) ， 增強(qiáng) IL2依賴的胸腺細(xì)胞、 T的增殖能力 ， 促進(jìn)細(xì)胞因子分泌及活性 ， 刺激 B增殖及抗體的產(chǎn)生 ， 增強(qiáng) ADCC作用等殺傷腫瘤細(xì)胞 。 第四節(jié) 腫瘤逃逸免疫攻擊的機(jī)制 ? 在免疫正常狀態(tài)下，腫瘤也可在不同層面，不同位點(diǎn)通過不同的機(jī)制逃逸機(jī)體免疫攻擊，最終導(dǎo)致腫瘤的形成 。 一．抗原調(diào)變 ? 宿主對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原減少或丟失，使腫瘤細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)識(shí)別，得以逃避免疫攻擊，此為 “ 抗原調(diào)變 ” 。 ? 其機(jī)理 可能是 抗原從細(xì)胞脫落、抗原抗體結(jié)合后發(fā)生帽狀形成現(xiàn)象和抗原被內(nèi)吞飲有關(guān)。 ? CTL識(shí)別的腫瘤抗原消失與腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移有關(guān) 。 一 . 抗原調(diào)變 ? 二． MHCI表達(dá)異常 ? MHCI表達(dá)異常使其 水平降低或消失 ，致 CTL對(duì)瘤細(xì)胞上的抗原 不能識(shí)別 ，從而腫瘤細(xì)胞得以 逃逸宿主的免疫攻擊 。 ? 在受試動(dòng)物及人類腫瘤中可發(fā)現(xiàn) MHCI丟失。此 機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞去分化有關(guān) 。 二 . MHCI表達(dá)異常 ? 三．腫瘤細(xì)胞表面的封閉因子 ? 血清中存在 封閉因子 （ blocking