神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)(編輯修改稿)
2025-02-14 02:25 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 細(xì)胞造成損害。 上一頁 返回 下一頁 上一頁 返回 自由基 是指在原子核外層軌道上帶有不配對的電子。常見的自由基有 O OH、 H2O2等稱為氧自由基。在正常狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)能生成少量的氧自由基，?？捎审w內(nèi)的過氧化氫酶（ Cat）、超氧化物歧化酶（ SOD）、還原型谷胱甘肽過氧化酶（ GSH~Px）等活性酶所清除。如果由于線粒體功能異常 ,ATP的生成減少而一磷酸腺苷（ AMP）生成增多時(shí) ,可經(jīng)黃嘌呤氧化酶（ XO）的酶促作用而生成超氧自由基 O2。 下一頁 返回 自由基增多，有多種效應(yīng)： ① 可以導(dǎo)致細(xì)胞膜上脂質(zhì)過氧化物的作用增強(qiáng)，引起線粒體等膜結(jié)構(gòu)的改變和損害。 ② 自由基生成可促進(jìn)興奮性氨基酸釋放，興奮性氨基酸增高對神經(jīng)細(xì)胞具有毒性作用。 下一頁 返回 上一頁 近年發(fā)現(xiàn)了另一類活性氮氧自由基氧化亞氮 (NO)對神經(jīng)元有 廣泛作用 ： ① 介導(dǎo)谷氨酸 (GA)等興奮性氨基酸的神經(jīng)信號傳遞作用； ② 促進(jìn) Ca2+內(nèi)流； ③ 以及影響第二信使 cAMP。 高濃度的 NO存在能抑制線粒體中電子傳遞鏈復(fù)合酶 Ⅰ 、 Ⅲ 和三羧酸循環(huán)中酶的活性。高濃度的 NO能產(chǎn)生大量自由基。在病理?xiàng)l件下，如果 NO的生成（精氨酸前體與 NO合成酶）或滅活（氧自由基、氫醌、血紅蛋白的作用）過程中發(fā)生故障而 NO釋放增多，經(jīng)一系列連鎖反應(yīng)，可致使神經(jīng)元變性甚至壞死。 上一頁 返回 興奮性氨基酸（ EAA）包括了經(jīng)典的谷氨酸（ GA）、天冬氨酸（ Asp）和衍生的紅藻氨酸（ KA）、使君子氨酸（ QA）。 鵝膏草氨酸（ IA）、 N甲基 D天冬氨酸（ NMDA）等。它們的濃度過高對神經(jīng)細(xì)胞具有毒性作用。 在神經(jīng)變性病中，已有不少證據(jù)說明 EAA的過度釋放與神經(jīng)元的退化變性有關(guān)。 返回 正常靜息狀態(tài)下 ,細(xì)胞外液中的 Ca2+通過電壓門控通道和興奮性氨基酸（如 NMDA）受體門控通道進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)興奮性氨基酸釋放過多時(shí)，相應(yīng)受體（ NMDA受體和非 NMDA受體）門控通道開放。 Ca2+內(nèi)流增加，胞漿內(nèi)Ca2+濃度異常升高 .受其調(diào)節(jié)的磷脂酶、蛋白酶、核酸內(nèi)切酶等被激活導(dǎo)致膜磷脂分解細(xì)胞骨架破壞 ,細(xì)胞變性死亡。 Ca2+還可通過其他途徑致細(xì)胞損害 ,如激活 NO合成酶（ NOs） ,使 NO大量產(chǎn)生，并由此觸發(fā)一系列對細(xì)胞造成損害的反應(yīng)。 下一頁 返回 返回 正常翻譯后的蛋白質(zhì)常需經(jīng)過修飾才具有活性，磷酸化和糖基化是常見的修飾形式。在部分神經(jīng)變性病的神經(jīng)元內(nèi)，存在異常磷酸化和糖基化的病理結(jié)構(gòu)。研究和解釋這些病理標(biāo)志結(jié)構(gòu)的形成，是探尋神經(jīng)元變性，死亡發(fā)生機(jī)制的關(guān)鍵。 返回 的死亡，是一種特殊的細(xì)胞死亡形式，又稱為細(xì)胞程序性死亡（ PCD）。 （ SIS） ,凋亡是一個(gè)主動的耗能的自殺過程。 的構(gòu)筑過程中，凋亡起到了重要作用。 ，膜泡狀化，染色質(zhì)濃縮形成小體和 DNA片段化。 定。 。 下一頁 返回 調(diào)控凋亡程序的基因主要有 bax、 p53（促進(jìn)）和 pcl pRb（對抗）。研究表明腦缺血引起的遲發(fā)性死亡以凋亡為主，而Huntington病為凋亡紊亂疾病，確切機(jī)制不明。從凋亡角度了解神經(jīng)元死亡的機(jī)制起步較晚，但是一個(gè)新的領(lǐng)域。 上一頁 返回 由于近年來有關(guān)神經(jīng)生長因子等多種營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)和鑒定，而且在一些神經(jīng)變性病的動物模型（如大腦變性、紋狀體變性、小腦變性、運(yùn)動神經(jīng)元變性）應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子取得初步的成效，因而主張神經(jīng)元變性可能是起因于發(fā)育期中靶器官釋放的營養(yǎng)因子缺乏或不足。這一設(shè)想已有某些間接的證據(jù)但直接的神經(jīng)營養(yǎng)因子或其受體在病理組織中的缺失尚未證實(shí)。 返回 ① 帕金森病（ PD）于 1817年首先由 James Parkinson描述，是居第二位的最常見的神經(jīng)變性疾病，年齡在 50歲以上的人群，約有 1％的人受累。 ② 臨床表現(xiàn)包括靜息時(shí)震顫，肌強(qiáng)直，隨意運(yùn)動減慢，姿勢不穩(wěn)定等。 ③ 病理主要由于黑質(zhì)等部位的多巴胺能神經(jīng)元受損，致使黑質(zhì)一紋狀體通路多巴胺水平下降， Lewy小體中的糖蛋白，泛素和 α synuclein呈陽性。 ④ 病因與多種因素有關(guān)，包括環(huán)境，外傷感染，腫瘤，化學(xué)中毒等。 返回 下一頁 ：常在 46歲發(fā)病（＋／ 13），病理檢查神經(jīng)元胞質(zhì)中有嗜伊紅包涵體，突變基因?yàn)?PARK1，定位于 4號染色體（ 4q21），該病為常染色體顯性遺傳，基因檢測試驗(yàn)尚在研究中。 ：該型的突出特點(diǎn)為發(fā)病年齡常在 20－ 40歲之間，病程緩慢（可達(dá) 50年） ,另外神經(jīng)病理檢查神經(jīng)元胞質(zhì)中無包涵體 .由位于 6號染色體（ ~q27）的 PARK2基因突變所致，為常染色體隱性遺傳。該型具有與其他 PD相似的臨床表現(xiàn)，診斷主要依靠家族史，臨床表現(xiàn)和基因檢測試驗(yàn)。應(yīng)用各種分子遺傳學(xué)技術(shù)，該型 90％的致病突變可被鑒定。但這些試驗(yàn)還在研究中，尚未應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。 上一頁 返回 下一頁 α synuclein蛋白。該蛋白是 Synuclein家族的一員 ,此家族還包括 β 和 γ synuclein。 Synuclein蛋白在腦內(nèi)表達(dá)豐富， α 和 β synuclein蛋白能抑制磷脂酶 D2的選擇性。 α synuclein蛋白為一種突觸前膜蛋白，起著整合突觸前信號和膜囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，與神經(jīng)元的可塑性有關(guān)。 Parkin，是一種 465個(gè)氨基酸的蛋白，在 N末端含有泛素樣結(jié)構(gòu)域。 上一頁 返回 ① 亨廷頓?。?HD）是以進(jìn)行性的運(yùn)動，認(rèn)知和精神障礙為特征的疾病。平均發(fā)病年齡為 3
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