國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢及監(jiān)管現(xiàn)狀(編輯修改稿)
2025-02-12 22:19 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 uidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients FDA對原料藥檢查的依據(jù) ? 對于無菌原料藥無菌部分 －－除菌過濾后 Current Good Manufacturing Practice （ cGMP） . 發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（ Code of Federal Regulations) 的第 210和第 211條款中 . 歐洲 EDQM對原料藥檢查的依據(jù) 對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查： Q7 用于活性藥物成分 (原料藥 )的 GMP指南 EU GMP The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials 歐洲 EDQM對原料藥檢查的依據(jù) ? 對于無菌原料藥無菌部分 －－除菌過濾后 EU GMP 附錄 1 2021年歐洲 EDQM檢查回顧 ? 不符合的生產(chǎn)現(xiàn)場呈現(xiàn)逐年上升的趨勢， 2021年18%， 2021年 21%， 2021年 34%。這是在 EDQM能力范圍內(nèi)，利用所有不同渠道的現(xiàn)有信息以及按照風(fēng)險為本方法主評估，所鑒別出的具有不符合要求的生產(chǎn)現(xiàn)場的結(jié)果。 ? 2021年審查了 29個生產(chǎn)地（ 16個在中國， 10個在印度， 2個在歐洲， 1個在亞洲） ? 10個生產(chǎn)地點(diǎn)不符合要求 ? CEP證書懸停： 10個 ? CEP文件停止審查： 8個 ? 吊銷 CEP： 2個 檢查組成員 ? 美國 FDA現(xiàn)場檢查： 1或 2名檢查員， 45天 FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進(jìn)行 2 － 3日的檢查。近年來，改為每次派兩人 (一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家)到藥廠進(jìn)行 4 － 5日的檢查。 預(yù)備會議 約 2－ 3小時 現(xiàn)場檢查 約 － 3日 文件檢查 約 1－ 總結(jié)會議 約半天。 檢查組成員 ? 歐洲 EDQM現(xiàn)場檢查： ? 歐洲藥典成員國內(nèi)的檢查： 2名 PhEur成員國檢查員 +1名被檢查者所在 國檢查員 ? 非歐洲藥典成員國的檢查： 1或 2名 PhEur成員國檢查員 +被檢查者所在國地 方檢查員（邀請參加） ? 1名 EDQM證書處官員 檢查時流程 重大缺陷 中止或取消證書 通知相關(guān)部門 現(xiàn)場檢查書面通知 確認(rèn) 安排確認(rèn)行程 遞交 SMF 檢查日程和文件 實(shí)施檢查 宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認(rèn) 整改 /正式缺陷信 授予證明信 通過 執(zhí)行檢查（首次會議） ? 第一天首次會議 ? 檢查官陳述檢查范圍和目的 ? 企業(yè)進(jìn)行公司整體介紹（ 15分鐘） ? －公司總體情況公司，包括歷史沿革； ? －公司 GMP方面取得的成績； ? －被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息（從原料的供應(yīng)到成品的客戶的介紹，適當(dāng)包括硬件設(shè)施）； ? 確定檢查的日程和安排 首次會議 ? 公司 QA系統(tǒng)介紹（ 45分鐘） ? －公司的質(zhì)量管理系統(tǒng)，包括方針和意識等； ? －組織機(jī)構(gòu)及人員介紹（包括資質(zhì)和培訓(xùn)）； ? －原料，中間體，成品的放行程序介紹； ? －供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)的原則，相關(guān)的取樣頻次； ? －文件和記錄（與產(chǎn)品相關(guān)）的說明 ? －驗(yàn)證方針； ? －投訴，召回的處理程序； ? － OOS結(jié)果和偏差結(jié)果的處理程序； ? －年度質(zhì)量回顧 ? 目前生產(chǎn)工藝流程介紹 執(zhí)行檢查 ? 現(xiàn)場檢查（物料倉庫，公用設(shè)施，溶劑回收，生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實(shí)驗(yàn)室） ? 檢查員現(xiàn)場信息的收集方式 ? a) 記錄“日志”（筆記本） ? b) 照片（人員、設(shè)備等） ? c) 文件副本 執(zhí)行檢查 ? 一般情況下，檢查日程會包括每天的開始和結(jié)束時間，午餐時間一般是 1小時；檢查日程安排很緊，不排除延長每日檢查時間的情況； ? 檢查組每天檢查結(jié)束，一般情況會將當(dāng)日發(fā)現(xiàn)的主要問題與廠方溝通 ? 當(dāng)日檢查結(jié)束一般情況會告知明天的日程安排和檢查內(nèi)容 ? 檢查過程中發(fā)現(xiàn)問題的及時解決與整改 ? 整改報(bào)告的及時反饋 執(zhí)行檢查（末次會議） ? 最后一天結(jié)束會議（檢查員內(nèi)部碰頭會） ? 檢查員將宣布檢查缺陷； ? 公司可就不能接受的提法提出異議和解釋 , 在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。 ? 檢查官的正式書面報(bào)告將在檢查結(jié)束后 6周內(nèi)提供給廠方，后要求廠方提供整改報(bào)告。 檢查重點(diǎn) ?與 ICH Q7 的符合性 /EU GMP 指南 part II ?與 CEP申請文件的符合性 ?與 CGMP的符合性， ?與申報(bào) DMF文件的一致性 FDA系統(tǒng)檢查法 ? 對于 API， FDA現(xiàn)場檢查按照 （ API PROCESS INSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場檢查。 ? 六大系統(tǒng)包括： ? 質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。 質(zhì)量系統(tǒng)－ 必查內(nèi)容（ 1） ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次） 1) SOP與具體內(nèi)容的逐項(xiàng)對比檢查； 2）對于具體的變更的回顧，核對變更記錄。 3）檢查 回顧是否徹底，調(diào)查是否充分，是否有最終的結(jié)論 質(zhì)量系統(tǒng)－ 必查內(nèi)容（ 2） ? 投訴審查（質(zhì)量與物料） 1）審查臺帳，最近一年的，以及以前的記錄； 2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查； 3）根據(jù)臺帳， SOP查具體的處理記錄； 4）投訴 SOP中的調(diào)查，解決的時間規(guī)定； 5）現(xiàn)場取證和解決問題的相關(guān)記錄檢查，記錄的原始性； 質(zhì)量系統(tǒng)－ 必查內(nèi)容（ 3） ? 偏差處理 1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報(bào)告，處理結(jié)果； 2）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)失敗的處理
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