【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 整劑量或更換藥物。 第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類 第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體 作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的功能，即通過(guò)影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。 一、 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì) (一 )化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)發(fā)展 (二 )傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu) (三 )傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物 合成、貯存 NA 生物的合成主要在神經(jīng)末梢。酪氨酸進(jìn)入神經(jīng)元后，經(jīng)羥化酶催化生成多巴，再經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺，進(jìn)入囊泡由多巴胺β 羥化酶催化，合成為NA，并與 ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于此。在整個(gè)合成過(guò)程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。 ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙?；负鸵阴］o酶 A。膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；复呋潞铣?ACh。進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡與 ATP和囊泡蛋白并存。 (四 )傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 胞裂外排 量子化釋放 其他釋放機(jī)制 共同 傳遞 (五 )傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失 Ach作用的消失主要通過(guò)被突觸間隙的乙酰膽堿酶（ AchE）所分解，每一分子的 AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解 105分子的 Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為 Ach再合成原料。 NA的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取 1。釋放量的 NA約有 75－ 90%被這種方式所攝取。攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢突觸的 NA可進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。部分未進(jìn)入囊泡的 NA可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（ MAO）破壞。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取 NA即為攝取 2。這 種攝取方式對(duì) NA 的攝取量較大，但其親合力則遠(yuǎn)低于攝取 1。且被攝取 2攝入組織的 NA并不貯存而很快被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（ COMT）和 MAO所破壞，因此可認(rèn)為，攝取 1為貯存型攝取，攝取 2為代謝型攝取。 二、 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體 （一） 受體命名 能與 Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體?？煞譃槎巨A型膽堿受體（ M 膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（ N膽堿受體）?？膳c NA、 AD結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為α腎上腺素受體（α受體）和β腎上腺素受體（β受體）。 （二） 受體分型 膽堿受體亞型 五種亞型： M M M M M5。 N 膽堿 受體亞型 Nm受體、 Nn受體。 腎上腺素受體分型 α受體亞型主要為α α 2兩種亞型，其中α α 2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進(jìn)一步分為β β β 3三種亞型。 （三） 受體功能及其分子機(jī)制 M膽堿受體 鳥(niǎo)核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（ G蛋白）耦聯(lián)的超級(jí)家族受體 N膽堿受體 配體門(mén)控離子通道型受體 腎上腺素受體 G蛋白耦聯(lián)受體， 8 第三節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能 機(jī)體的多數(shù)器官都接受上述兩類神經(jīng)的雙重支配，而產(chǎn)生效應(yīng)往往相互拮抗，同時(shí)興奮時(shí)，占優(yōu)勢(shì)的神經(jīng)效應(yīng)通常會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。如竇房結(jié)，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)，引起心 率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)則引起心率減慢，是以后者效應(yīng)為優(yōu)勢(shì)的。故兩類神經(jīng)興奮時(shí)，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見(jiàn)表 1。 表 1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能 生理指征 腎上腺素受體興奮 膽堿受體興奮 類型 效應(yīng) 效應(yīng) 心臟 心率 收縮力 傳導(dǎo) 自律性 β 1 β 1 β 1 β 1 ++ ++ ++ +++ M 受體 +++ + +++ 平滑肌 動(dòng)脈靜脈 α 1， α 2 β1,β 2 收縮 舒張 無(wú)作用 無(wú)作用 氣管支氣管 β 2 舒張 + 收縮 ++ 胃壁 腸壁 括約肌 α 1α 2β 2 α 1α 2β 2β 2 α 1 舒張 + 舒張 + 收縮 + 收縮 +++ 收縮 +++ 舒張 + 膽囊膽道 β 2 舒張 + 收縮 + 膀胱逼尿肌 三角肌與括約肌 β 2 α 1 舒張 + 收縮 ++ 收縮 +++ 舒張 ++ 瞳孔開(kāi)大肌 瞳孔擴(kuò)約肌 睫狀有肌 α 1 β 2 收縮 (散 )++ 舒張 (遠(yuǎn) )+ 無(wú)作用 收縮 (瞳 )+++ 收縮 (近 )+++ 腺 體 汗腺 分泌 α 1 +(手心 ) （交） +++ 唾液腺 分泌 α 1 β K+和 H2O 淀粉酶 + K+和 H2O +++ 支氣管 腺體 α 1 β 2 減少 增加 分泌 +++ 代 謝 肝臟糖代謝 骨骼肌糖代謝 脂肪代謝 α 1β 2 β 2 α 1β 2 β 3 糖原分解、異生 肝糖原分解 + 脂肪分解 +++ 無(wú)作用 無(wú)作用 無(wú)作用 第四節(jié) ENS藥物的作用形式和分類 一、基本作用形式： 直接作用于受體 影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放與失活 二、藥物的分類 第六章 膽堿受體激動(dòng)藥 第一節(jié) M膽堿受體激動(dòng)藥 一、膽堿酯類 乙酰膽堿 9 ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi) AChE 水解，故毒性較小。因作用 廣泛，選擇性差，主要用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。 【藥理作用與機(jī)制】 （ 1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機(jī)制是由于激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞 M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子（ EDRF）即一氧化氮（ NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛。 （ 2）減慢心率：亦稱負(fù)性頻率作用。 ACh能使竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位達(dá)閾值的時(shí)間，導(dǎo)致心率減慢。 （ 3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即 為負(fù)性傳導(dǎo)作用。 ACh可延長(zhǎng)房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。 （ 4）減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管 ACh對(duì)心室肌有一定抑制作用，但它對(duì)心房收縮的抑制作用大于心室。 ACh除了對(duì)心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過(guò)減弱支配心室的交感神經(jīng)活動(dòng)，抑制心室收縮力。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的 ACh可激動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前膜 M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢 NA釋放，從而使心室收縮力減弱。 （ 5）縮短心房不應(yīng)期： ACh不影 響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程縮短（即為迷走神經(jīng)作用）。 ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動(dòng)，并可促進(jìn)胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。 ACh可增強(qiáng)泌尿道平滑肌的蠕動(dòng)和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時(shí)舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。 ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng) ACh局部滴眼時(shí)，可致瞳 孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外， ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。由于 ACh不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。 醋甲膽堿 醋甲膽堿作用時(shí)間較長(zhǎng)，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷。 卡巴膽堿 卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時(shí)間較長(zhǎng)。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對(duì)它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。 貝膽堿 貝膽堿不易被膽堿酯酶水 解?？捎糜谛g(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治療。 二、生物堿類 毛果蕓香堿 毛果蕓香堿（ pilocarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿。 【藥理作用與機(jī)制】 能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的 M膽堿受體，尤其對(duì)眼和腺體作用較明顯。 （ 1） 縮瞳：本藥可激動(dòng)瞳孔括約肌的 M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。 （ 2）降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過(guò)縮瞳作用可使虹膜向中心拉動(dòng)，虹膜根部變薄，從 而使處于虹膜周圍的前房角間隙擴(kuò)大，房水易于經(jīng)濾簾進(jìn)人鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降。 （ 3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動(dòng)睫狀肌 M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時(shí)只適合于視近物，而難以看清遠(yuǎn)物。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。 毛果蕓香堿（ 10～ 15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。 除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣 管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。 10 【臨床應(yīng)用】 青光眼 【不良反應(yīng)］毛果蕓香堿過(guò)量可出現(xiàn) M膽堿受體過(guò)度興奮癥狀，可用足量阿托品對(duì)抗，并采用對(duì)癥療法和支持療法。 第二節(jié) N膽堿受體激動(dòng)藥 煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié) NN受體和神經(jīng)肌肉接頭的 NM膽堿受體。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜，故無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)意義。 第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥 膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯 酶（ AChE）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（ AChE）。 AChE通過(guò)下列三個(gè)步驟水解 ACh：① ACh分子中帶正電荷的季銨陽(yáng)離子頭，以靜電引力與 AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí) ACh 分子中的羰基碳與 AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成ACh與 AChE的復(fù)合物；② ACh與 AChE復(fù)合物裂解為膽堿和乙?；?AChE；③乙?；?AChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復(fù)。 抗膽堿酯酶藥與 ACh一樣也能與 AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使 AChE活性受抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的 ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。 一、易逆性抗 AChE藥 【藥理作用與機(jī)制】 本類藥物結(jié)膜用藥時(shí)可使結(jié)膜充血，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降。 不同的抗 AChE藥對(duì)胃腸道平滑肌具不同作用。新斯的明可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了 ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸 ）的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容排出。 大多數(shù)強(qiáng)效抗 AChE藥對(duì)骨骼肌主要作用是通過(guò)其抑制神經(jīng)肌肉接頭 AChE活性，但亦有一定的直接興奮作用。一般認(rèn)為抗 AChE藥可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。 由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗 AChE 藥即可增敏神經(jīng)沖動(dòng)所致的腺體分泌作用。這類藥物尚可引起細(xì)支氣管 和輸尿管平滑肌纖維收縮。 【臨床應(yīng)用】抗 AChE藥主要用于治療重癥肌無(wú)力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量中毒。 新斯的明 【藥理作用與機(jī)制】新斯的明（ neostigmine）可抑制 AChE活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即可激動(dòng) MN膽堿受體。此外尚能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的 NM受體。其作用特點(diǎn)為對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對(duì)骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)。 【體內(nèi)過(guò)程］為季鉸類化合物，其溴化物口服后吸收少而不規(guī)則，新斯的明既可被血漿中的 AChE水解，亦可在肝 臟代謝。不易進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 【臨床應(yīng)用】 重癥肌無(wú)力、腹氣脹及術(shù)后尿潴留、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量等。 【不良反應(yīng)】 與膽堿能神經(jīng)過(guò)度興奮癥狀相似，包括進(jìn)行性流涎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。過(guò)量時(shí)可導(dǎo)致膽堿能危象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。還可出現(xiàn)胸悶和喘鳴。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心臟停搏。禁用于機(jī)械性腸或泌尿道梗阻病人。 吡斯的明 吡斯的明的作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng)。主要用于治療重癥肌無(wú)力，亦可用于治療麻痹性 腸梗阻和術(shù)后尿潴留。不良反應(yīng)與新斯的明相似，但 M膽堿受體效應(yīng)較弱。 毒扁豆堿 毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無(wú)直接激動(dòng)受體作用。其結(jié)構(gòu)為叔胺類化合物，可進(jìn)入中樞。眼內(nèi)局部應(yīng)用時(shí)，其作用