【文章內(nèi)容簡介】 特性 壓縮性 (pressibility)表示粉體在壓力下體積減少的能力。 成形性 (pactibility)表示物料緊密結合成一定形狀的能力。 壓縮力與體積的變化 粉體的壓縮過程中伴隨著體積的縮小，固體顆粒被壓縮成緊密的結合體，然而其體積的變化較復雜。 壓縮力的傳遞與壓縮循環(huán) 壓縮功與彈性功 粉體的壓縮方程 有關壓縮的特性方程有 20余種，其中在醫(yī)藥品的壓縮成形研究中應用較多的方程為 Heckel方程、 CooperEaton方程和川北方程等。 流變學基礎 ? 概述 ? 流體的基本性質 ? 流變性測定法 ? 流變學在藥劑學中的應用 藥劑學 （第 7版 110章） 流變學基礎 概 述 ? 流變學 (rheology):系指研究物體（固體和液體）在外力作用下發(fā)生變形和流動的科學， 1929年由美國化學家 Bengham和Crawford提出。 ? 變形與流動：變形使固體受力形狀、體積發(fā)生變化。流體在外力作用下質點間相對運動為流動。 ? 彈性與粘性：固體變形后恢復原來狀態(tài)的性質成為彈性。流體在外力作用下質點間相對運動而產(chǎn)生的阻力稱為黏性。 ? 黏彈性：指物體具有黏性與彈性的雙重特性，具有這樣性質的物體稱為黏彈性體。 流變學基礎 流體的基本性質 ? 牛頓流體：流體流型遵循牛頓定律 ? 非牛頓定律：流體流型不遵循牛頓定律。塑性流體、假塑性流體、脹性流體、假黏性流體。 ? 觸變性：一定溫度下非牛頓流體在恒定剪切力（振動、攪拌、搖動）的作用下，黏性減小，流動性增大，當外界剪切力停止或減小時，體系粘度隨時間延長而恢復原狀的一種性質 ? 影響觸變性的因素： pH、溫度、聚合物濃度、聚合物的聯(lián)合性、聚合物的結構修飾、離子的加入、其他輔料的添加。 流變學基礎 流變性測定法 黏度的表示方法及影響因素 ? 粘度表示的方法：絕對黏度、運動黏度、相對黏度、增比黏度等 ? 影響?zhàn)ざ鹊囊蛩兀簻囟?、壓力、分散相、分散介質 黏度計 ? 毛細管黏度計 ? 落球黏度計 ? 旋轉式黏度計 流變學基礎 流變學在藥劑學中的應用 ? 流變學理論在混懸劑、乳劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、硬膏劑、巴布劑等藥物制劑以及新型藥物傳遞系統(tǒng)中得到廣泛的應用。 ? 藥物制劑的流變性質：穩(wěn)定性、可擠出性、涂展性、通針性、滯留性、控釋性 ? 藥物制劑的流變性質對生產(chǎn)工藝的影響：工藝過程放大、混合作用 藥物制劑的設計 ? 藥物制劑的設計 ? 制劑設計的基礎 ? 處方前研究 ? 藥物制劑的優(yōu)化 藥劑學 （第 7版 110章） 藥物制劑的設計 ? 藥物制劑設計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應性的重要環(huán)節(jié)。 ? 藥物制劑的設計的目的是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。 藥物制劑的設計 制劑設計的基礎 制劑設計的目的 ? 疾病的種類和特點 ? 不同的給藥途徑 ? 不同的用藥部位 ? 對吸收快慢要求的不同 制劑的給藥途徑 ? 口服給藥 ? 注射給藥 ? 其他給藥途徑：皮膚、粘膜給藥 藥物制劑的設計 處方前研究 在藥物制劑研究階段，首先對候選化合物的化學、物理以及生物學性質等進行一系列的研究，統(tǒng)稱為處方前研究。 ? 化合物的物理化學性質測定： 溶解度和 pKa、 油水分配系數(shù)、固有溶出速率 ? 原料藥的固態(tài)性質：鹽型、多晶型、吸濕性、粉體學性質 ? 穩(wěn)定性和配伍的研究：藥用化合物的穩(wěn)定性、輔料的配伍研究、固體液體制劑的配伍研究 ? 處方前生物藥劑學研究：藥物的吸收、生物藥劑學分類系統(tǒng)、候選化合物的藥代動力學研究 藥物制劑的設計 藥物制劑的優(yōu)化 ? 制劑處方、 工藝的設計和優(yōu)化：一般先通過適當?shù)念A試驗方法選擇一定的輔料和制備工藝，然后采用優(yōu)化技術對處方和工藝進行優(yōu)化設計。優(yōu)化過程包括：①選擇可靠的優(yōu)化設計方案以適應線性或非線性模型擬合；②建立效應與因素之間的數(shù)學關系式，并通過統(tǒng)計學檢驗確保模型的可信度；③選擇最佳工藝條件。 ? 實驗設計方法：析因設計法、星點設計法、正交設計法。 液體制劑 ? 概述 ? 液體制劑的溶劑和附加劑 ? 低分子溶液劑 ? 高分子溶液劑 ? 溶膠劑 ? 混懸劑 ? 乳劑 ? 其他液體制劑 ? 液體制劑的包裝與貯存 藥劑學 （第 7版 110章） 液體制劑 概 述 ? 液體制劑 系指藥物分散在適宜的分散介質中制成的液體形態(tài)的制劑。 ? 液體制劑的理化性質、穩(wěn)定性和藥效甚至毒性都與藥物粒子的分散度大小有密切關系。 液體制劑 概 述 液體制劑的特點和質量要求 ? 液體制劑的特點 ： 優(yōu)點 藥效發(fā)揮迅速、便于分劑量，服用方便、給藥途徑廣泛，內(nèi)服、外用 、減小局部刺激性。 不足 化學不穩(wěn)定性、物理不穩(wěn)定性、生物不穩(wěn)定性、攜帶儲運不便 ? 質量要求： 具化學穩(wěn)定性，濃度準確； 均相液體制劑應澄明；非均相制劑 藥物分散應大小均勻 、 微粒不易沉降或分層； 口感適宜；減少刺激性；具防腐性。 液體制劑 概 述 液體制劑的分類 ? 系統(tǒng)分類：均相液體制劑（低分劑溶液劑、高分子溶液劑）、非均相液體制劑（溶膠劑、乳劑、混懸劑） ? 給藥途徑分類：內(nèi)服液體制劑（糖漿劑、乳劑、混懸劑、滴劑），外用液體制劑（洗劑、搽劑、滴耳劑、滴鼻劑、含漱劑、灌腸劑、灌洗劑） 液體制劑 液體制劑的溶劑和附加劑 液體制劑常用溶劑 ? 極性溶劑：水、甘油、二甲亞砜（萬能溶劑） ? 半極性溶劑：乙醇、丙二醇、聚乙二醇 ? 非極性溶劑：脂肪油、液狀石蠟、乙酸乙酯 液體制劑常用附加劑 ? 增溶劑：聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯（高分子化合物） ? 助溶劑：多為低分子化合物 ? 潛溶劑：能與水形成氫鍵的混合物 ? 防腐劑： 對羥基苯甲酸酯類（尼泊金類）、苯甲酸及其鹽、山梨醇及其鹽、苯扎溴銨 ? 矯味劑：甜味劑、芳香劑等 ? 著色劑：天然色素（蘇木、姜黃等植物色素，氧化鐵礦物色素），合成色素（檸檬黃、靛藍等） ? 其他附加劑：抗氧劑、金屬絡合劑等 液體制劑 低分子溶液劑 低分子溶液劑：小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，口服或外用。 ? 溶液劑：指藥物溶解于適宜溶劑中制成的供內(nèi)服或外用的澄明液體制劑。 ? 芳香水劑：指芳香揮發(fā)性藥物 的飽和或近飽和水溶液。 ? 糖漿劑：指含有藥物或芳香物質的濃蔗糖水溶液，供口服應用。 ? 酊劑：指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成。 ? 醑劑指揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液，可供內(nèi)服或外用。： ? 甘油劑：指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。 ? 涂劑：指用紗布、棉球蘸取后涂搽皮膚或口腔，喉部粘膜的液體制劑。 液體制劑 高分子溶液劑 ? 指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均相液體制劑。 ? 高分子的性質：帶電性、具有滲透壓、有粘稠性、聚結性、膠凝性 ? 高分子溶液的制備：有限溶脹（高分子物質和溶劑接觸時，由于高分子是卷曲的，溶劑分子緩慢進入高分子固體顆粒，顆粒的體積慢慢地膨脹；）、無限溶脹（隨著溶劑分子不斷進入高分子物質的鏈段之間，高分子也解脫分子間的纏繞，逐漸擴散進入溶劑中，最終高分子在溶劑中分散平衡，完全溶解形成溶液。）。 液體制劑 溶膠劑 ? 溶膠劑 ：指固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均相的液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。 ? 雙電層結構 ? 溶膠劑的性質：光學性、電學性、動力學性、穩(wěn)定性 ? 溶膠劑的制備：分散法（機械分散法、膠溶法、超聲分散法）凝聚法（物理凝聚法、化學凝聚法） 液體制劑 混懸劑 ? 混懸劑 （ suspensions） 系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑。 ? 物理穩(wěn)定性：混懸微粒的沉降速度服從 Stoke’ s定律微粒的荷電與水化、絮凝與反絮凝、結晶微粒的長大、分散相的濃度和溫度 ? 混懸劑的穩(wěn)定劑：助懸劑（低分子助懸劑，甘油、糖漿劑。高分子助懸劑，阿拉伯膠、甲基纖維素等）、潤濕劑，聚山梨醇、蓖麻油等）、絮凝劑與反絮凝劑（枸櫞酸鹽、酒石酸鹽）。 ? 混懸劑的制備：機械分散法、凝聚法 液體制劑 乳劑 ? 乳劑 （ emulsions） 系指互不相溶的兩種液體混合，其中一相以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均相液體制劑。乳劑屬熱力學不穩(wěn)定體系。 O/W ?分散相 ?內(nèi)相 ?非連續(xù)相 ?分散介質 ?外相 ?連續(xù)相 （ O/W）水包油 （ W/O）油包水 W/O/W O/W/O 復乳 乳劑的形成理論 ? 乳劑組成 =水相 +油相 +乳化劑 乳劑形成的兩個條件： ?提供足夠的能量 ?提供穩(wěn)定的條件 表（ O/W)或 (W/O)型乳劑主要區(qū)別 性質 O/W型乳劑 W/O型乳劑 ? 外觀 乳白色 接近油的顏色 ? 稀釋 可用水稀釋 可用油稀釋 ? 導電性 導電 幾乎不導電 ? 水溶性染料 外相染色 內(nèi)相染色 ? 油溶性染料 內(nèi)相染色 外相染色 乳劑的分類及應用 分 類 乳滴粒徑 臨床應用 普通乳（ emulsions） 1～ 100μm 口服或外用 亞微乳（ submicron emulsions） ～ ～ 胃腸外給藥 靜脈注射 納米乳(nanoemulsions) ～ 靶向給藥 乳劑的特點 藥物吸收和藥效很快，生物利用度高； 油性藥物制成乳劑能保證劑量，且使用方便； O/W型乳劑可掩蓋藥物不良臭味；外相可加矯味劑，使口感更適宜； 外用乳劑可改善對皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性； 靜脈注射乳劑分布較快、藥效高、有靶向性。 液體制劑 乳劑 ? 乳劑的穩(wěn)定性：乳劑屬熱力學不穩(wěn)定的非均勻相分散體系，乳劑常發(fā)生下列變化。 ? 分層 分散相粒子上浮或下沉。 ? 絮凝 分散相的乳滴發(fā)生可逆的聚集。 ? 轉相 由 O/W→W/O 或 W/O→O/W 。 ? 合并與破裂 乳劑分為油、水兩層。 ? 酸敗 油相 酸敗，水 相長霉，藥物變化。 液體制劑 其他液體制劑 ? 搽劑 ? 涂劑和涂膜劑 ? 洗劑 ? 滴鼻劑 ? 滴耳劑 ? 含漱劑 ? 滴牙劑 ? 灌腸劑 ? 合劑 滅菌制劑與無菌制劑 ? 概述 ? 滅菌制劑與無菌制劑的相關技術和理論 ? 注射劑 ? 輸液 ? 注射用無菌粉末 ? 眼用制劑 藥劑學 （第 7版 110章） 滅菌制劑與無菌制劑 概 述 滅 菌制劑：采用某一物理或化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑 。 無 菌制劑：采用某一無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑 。 滅菌制劑與無菌制劑 概 述 滅菌制劑與無菌制劑分類 ?注射用制劑：注射劑 、 輸液 、 注射粉針等； ?眼用制劑：滴眼劑 、 眼用膜劑 、 軟膏劑 、 凝膠劑等； ?植入型制劑：植入片等； ?創(chuàng)面用制劑：潰瘍 、 燒傷及外傷用溶液 、 軟膏劑 、 氣霧劑等 。 ?手術用制劑 ， 止血海綿劑和骨蠟等 。 滅菌制劑與無菌制劑 概 述 滅菌制劑與無菌制劑的質量要求 ? 無菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。 ? 無熱原：用鱟試劑法和家兔法檢查。 ? 澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。 ? 安全性：不引起對組織的刺激性和發(fā)生毒性反應。 ? 滲透壓：輸液要求等滲、等張性。 ? pH: 49。 ? 穩(wěn)定性：具有必要的物理和化學穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效。 ? 降壓物質：符合規(guī)定，確保用藥安全，如復方氨基酸注射液。 滅菌制劑與無菌制劑 滅菌制劑與無菌制劑的相關技術和理論 水處理技術 ? 原水：自來水或深井水，不能直接用于制藥用水 ? 飲用水：天然水經(jīng)凈化處理后所得的水，是制藥用水的原水 ? 純化水：將飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水，質量符合2022版藥典純化水項下的規(guī)定 ? 注射用水：將純化水經(jīng)蒸餾或反滲透法制的的水，質量符合 2022版藥典注射用水項下的規(guī)定 ?