【正文】 素，氧化鐵礦物色素），合成色素（檸檬黃、靛藍等） ? 其他附加劑：抗氧劑、金屬絡(luò)合劑等 液體制劑 低分子溶液劑 低分子溶液劑：小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，口服或外用。 液體制劑 高分子溶液劑 ? 指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均相液體制劑。乳劑屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。 液體制劑 其他液體制劑 ? 搽劑 ? 涂劑和涂膜劑 ? 洗劑 ? 滴鼻劑 ? 滴耳劑 ? 含漱劑 ? 滴牙劑 ? 灌腸劑 ? 合劑 滅菌制劑與無菌制劑 ? 概述 ? 滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論 ? 注射劑 ? 輸液 ? 注射用無菌粉末 ? 眼用制劑 藥劑學(xué) （第 7版 110章） 滅菌制劑與無菌制劑 概 述 滅 菌制劑：采用某一物理或化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑 。 ? 滲透壓：輸液要求等滲、等張性。 119 常用的助濾劑： 硅藻土 (主要成分二氧化硅 )； 活性碳 (有較強的吸附熱原和微生物的能力 ， 能吸附生物堿類藥物 )； 滑石粉 (吸附性小 ， 能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油和色素 ， 適用于含粘液 、 樹膠較多的液體 )； 紙漿 (有助濾和脫色作用 ， 中藥注射劑中應(yīng)用較多 )。 在注射液生產(chǎn)中 ， 一般采用二級過濾或三級過濾 預(yù)濾 (砂濾棒 、 垂熔玻璃漏斗 、 板框式壓濾機或預(yù)濾膜 )→ 精濾 (濾膜 )。 不揮發(fā)性：本身不揮發(fā) ， 但可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水 。 反滲透法；通過三醋酸纖維膜除去熱原 。 無菌 (sterility)： 在任一指定的物體、介質(zhì)或環(huán)境中無任何活的微生物。 熱壓滅菌法 ★ 系指利用高壓飽和水蒸氣加熱法殺滅微生物 的方法 。 液體制劑的介質(zhì) 的性質(zhì)： 液體制劑 若含有營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類 ,蛋白質(zhì)等，對微生物可能有一種保護作用，能增強其抗熱性。 目前我國藥廠生產(chǎn)注射劑，特別是 12 ml注射劑及不耐高熱的品種，可考慮采用這種滅菌法。 適用于一些不耐熱藥物的注射劑 、 眼用劑 、 皮試液 、 海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備 。 安瓿要 150180℃ ， 23小時干熱滅菌；橡皮塞要以121℃ ， 1小時熱壓滅菌；有關(guān)器具 、 機器都要經(jīng)過滅菌 。 ? F(或 F0)值：為驗證滅菌方法的滅菌效果的重要參數(shù)。 ? 注射劑的給藥途徑：皮內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、脊椎腔注射、動脈內(nèi)注射、其他（心內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、穴位注射） 150 注射劑的特點 劑量準確 ， 作用快 。 (二 )注射用溶劑 153 注射用油 (油性注射劑只能供肌內(nèi)注射 ) 植物油：麻油 (最適合用的注射用油 ， 含天然的抗氧劑 ，是最穩(wěn)定的植物油 )、 茶油 、 花生油 、 玉米油 、 橄欖油 、棉籽油 、 豆油 、 蓖麻油及桃仁油等 。連續(xù)使用時 ， 應(yīng)注意其慢性毒性 。 螯合劑 ： EDTA2Na(%)。 168 安瓿式樣采用有頸安瓿和粉末安瓿 ， 規(guī)格分 20ml。 ?安瓿的切割和圓口 171 ?安瓿的洗滌 ?一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用 %醋酸水溶液 。 174 ?注意事項： ?配制環(huán)境要清潔 ， 一般并不要求無菌 ， 但所用器具和原料及附加劑盡可能無菌； ?配制劇毒藥品 ， 嚴格稱量和核對 ， 并謹防交叉污染； ?對不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注調(diào)配順序 ， 有時還要控制溫度的避光操作； ?對不易濾清的藥液可加入 %的活性碳處理 ， 小量注射液可用紙漿混碳處理 。 ? (一 ) 鹽酸普魯卡因注射液 (procaine hydrochloride injection) ? 處方 % 2% ? ：鹽酸普魯卡因 ? 氯化鈉 ? mol/L鹽酸 適量 適量 ? 注射用水加到 1000ml 1000ml ? 制法 取注射。 配制濃鹽酸不宜用不銹鋼容器；需加熱的藥液不宜選用塑料容器 。 ?化學(xué)檢查：耐酸 、 堿性和中性檢查 。 質(zhì)量要求：氯化物 、 硫酸鹽 、 硝酸鹽 、 亞硝酸鹽 、 二氧化碳 、 易氧化物 、 不揮發(fā)物 、 重金屬等項應(yīng)符合藥典規(guī)定 ， pH應(yīng)為 ， 氨含量不超過 %， 熱原檢查應(yīng)符合規(guī)定 ， 并規(guī)定應(yīng)于制備后 12h內(nèi)使用 。 注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體 ? 類 別 名 稱 常用濃度（％） 應(yīng)用范圍 抗氧劑 亞硫酸鈉 ～ 適合于偏堿性藥液 焦亞硫酸鈉 ～ 適合于偏酸性藥液 亞硫酸氫鈉 ～ 適合于偏酸性藥液 硫代硫酸鈉 適合于偏堿性藥液 維生素 C ～ 適合于偏酸性藥液 焦性沒食子酸酯 ～ 適合于油性藥液金 屬螯合劑 依地酸二鈉 ～ 依地酸鈣鈉 ～ 惰性氣體 氮氣 二氧化碳 注射劑常用的抑菌劑 類型 常用抑菌劑 常用濃度（％） 應(yīng)用范圍 酚類 苯酚 ～ 適合于偏酸性藥液 甲酚 ～ 適合于偏酸性藥液 醇類 苯甲醇 ～ 三氯叔丁醇 ～ 適合于偏酸性藥液 羥苯酯類 羥苯甲酯 ～ 適合于偏酸性藥液 羥苯乙酯 ～ 適合于偏酸性藥液 羥苯丁酯 ～ 適合于偏酸性藥液 注射劑常用的局部止痛劑 類型 常用局部止痛劑 常用濃度（％） 醇類 苯甲醇 1 ～ 2 三氯叔丁醇 ～ 局麻藥 鹽酸普魯卡因 1 利多卡因 ～ 1 注射劑常用的 pH值調(diào)節(jié)劑 pH值調(diào)節(jié)劑 濃度范圍（％） 緩沖劑： 乳酸 醋酸，醋酸鈉 ， 酒石酸，酒石酸鈉 ， 枸櫞酸，枸櫞酸鈉 ， 碳酸氫鈉，碳酸鈉 ， 磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉 ， 酸和堿： 鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 163 等滲調(diào)節(jié)劑 ： 氯化鈉 (%)、 葡萄糖 (45%)、 甘油 (%)。 甘油 (glycerin)：能與水 、 乙醇混溶 ， 但在揮發(fā)油和脂肪油中不溶 ， 由于粘度和剌激性較大 ， 不能單獨做注射溶劑用 ， 常用濃度 1％ 50％ 。 151 注射劑的處方組分 (一 )注射用原料 符合藥典或國家藥品質(zhì)量標準。 潔凈室的凈化度標準 潔凈度級別 塵粒最大允許數(shù) /m3 微生物最大允許數(shù) ≥ ≥5μm 浮游菌/m3 沉降菌 /皿 100 3,500 0 5 1 10 000 350,000 2,000 100 3 100 000 3,500,000 20,000 500 10 300 000 10,500,000 60,000 — 15 滅菌制劑與無菌制劑 注射劑 注射劑（ injections)指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌或無菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。 滅菌制劑與無菌制劑 滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論 滅菌效力的檢查方法與 F0值 ? D值 ： D值為在一定溫度下殺死被滅菌物品中微生物 90％所需時間；也可定義為降低微生物一個十位數(shù)或一個對數(shù)值（如 log100降低到 log10）所需的時間。 條件時達到 100級空氣凈化的條件 。 (4) G6號垂熔玻璃漏斗 ， 其濾孔直徑在 下 ， 可以除去細菌 ， 對藥物不吸附 ， 也不影響藥液的 pH， 是常用滅菌濾器 。壓力與大氣壓相等， 即 100℃ 的蒸氣滅菌，時間 3060min。 136 微生物的種類和數(shù)量： 各類細菌對熱的抵抗力相差很大 ， 處于不同發(fā)育階段 ， 所需滅菌的溫度與時間也不相同 ， 繁殖期的微生物對高溫比衰老時期的抵抗力大 。 由于 蒸氣比熱大 ， 穿透力強 ， 容易使蛋白變性 ， 同時還有作用可靠 ， 操作簡便等優(yōu)點 ， 濕熱滅菌法是應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法 ， 本法包括 熱壓滅菌法 ， 流通蒸氣滅菌法 、 煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌 等方法 。 氯化鈉等滲當(dāng)量法 X＝ － EW 氯化鈉等滲當(dāng)量系指與 1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量 。 離子交換； 10%的 301弱堿性陰離子交換樹脂和 8% 122弱酸性陽離子交換樹脂 ， 除去丙球注射液中熱原 。 在通常注射劑的熱壓滅菌中熱原不易被破壞 。 缺點：易堵塞 ， 有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想 。 濾過過程中濾過速度與濾器兩側(cè)的壓力差 、 濾器面積 、 濾層毛細管半徑成正比 ， 與溶液的粘度 、 濾層毛細管長度成反比 。 ? 澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。 ? 合并與破裂 乳劑分為油、水兩層。高分子助懸劑，阿拉伯膠、甲基纖維素等）、潤濕劑，聚山梨醇、蓖麻油等）、絮凝劑與反絮凝劑（枸櫞酸鹽、酒石酸鹽）。： ? 甘油劑：指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。 液體制劑 概 述 液體制劑的特點和質(zhì)量要求 ? 液體制劑的特點 ： 優(yōu)點 藥效發(fā)揮迅速、便于分劑量，服用方便、給藥途徑廣泛，內(nèi)服、外用 、減小局部刺激性。 ? 藥物制劑的流變性質(zhì)：穩(wěn)定性、可擠出性、涂展性、通針性、滯留性、控釋性 ? 藥物制劑的流變性質(zhì)對生產(chǎn)工藝的影響：工藝過程放大、混合作用 藥物制劑的設(shè)計 ? 藥物制劑的設(shè)計 ? 制劑設(shè)計的基礎(chǔ) ? 處方前研究 ? 藥物制劑的優(yōu)化 藥劑學(xué) （第 7版 110章） 藥物制劑的設(shè)計 ? 藥物制劑設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。流體在外力作用下質(zhì)點間相對運動為流動。 ? 黏著性 (cohesion，粘著性 )是指同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子之間發(fā)生粘附而形成聚集體 (random floc)。 粉體學(xué)基礎(chǔ) 粉體的基本性質(zhì) 粒子徑與粒度分布 ? 粒子徑：幾何學(xué)粒子徑、沉降速度相當(dāng)徑、篩分徑。常用賦形劑和潤滑劑有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸等。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。 ? 制成固體制劑 ? 采用粉末直接壓片或包衣工藝 ? 制成微囊、微球或包合物 藥物制劑的穩(wěn)定性 藥物及制劑的物理穩(wěn)定性 藥物的物理穩(wěn)定性 ? 藥物的無定形：藥物的無定形交結(jié)晶型有更高的溶解度，許多難容藥物在處方設(shè)計時制備成無定形。失去電子為氧化，在有機化學(xué)中常把脫氫稱氧化。 ? 在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中 ， 盡管有些藥物的降解反應(yīng)機制十分復(fù)雜 ， 但多數(shù)藥物及其制劑可按零級 、 一級 、 偽一級反應(yīng)處理 。 藥物制劑的穩(wěn)定性 概 述 研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 ?藥物制劑的穩(wěn)