【正文】 28號(hào)） 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 于 2022年 6月 18日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會(huì)審議通過，現(xiàn)予公布，自 2022年 10月 1日起施行。 ? 親水凝膠型 骨架片是將藥物均勻分散于水凝膠型骨架材料中，這種材料遇水后形成自表面至中心的溶脹，藥物自溶脹層中擴(kuò)散釋藥以達(dá)控制藥物釋放的目的 .大黃緩釋片即為此類型骨架片。 2022/10/23 86 我國(guó)緩釋藥物劑型分布比例 2022/10/23 87 我國(guó)控緩釋藥品類別分布集中度 2022/10/23 88 劑量多樣性 (一 ) ? 一般來說， 口服緩控釋制劑的日劑量與普通制劑相當(dāng) ， 如原普通制劑每 4 h 服 10 mg，制備成每12 h服一次的緩釋制劑，其劑量為 30 mg；每 24 h 服一次為 60 mg。 ? 最后取樣時(shí)間點(diǎn)用于考察釋藥是否基本完全 ? 對(duì)于控釋制劑，應(yīng)選擇至少 5個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn) ，而其釋放曲線應(yīng)基本符合零級(jí)釋放的要求 2022/10/23 93 ? 大部分緩釋制劑給藥系統(tǒng)在胃腸道都要經(jīng)歷胃、小腸、結(jié)腸等主要吸收部位，并在這些腸段釋放藥物，使藥物在各個(gè)吸收部位保持一定的濃度。 ? 制成小丸可改善藥物的某些性質(zhì)，如成丸后流動(dòng)性好，不易破碎等，并可作為制備片劑、膠囊劑、顆粒劑等的基礎(chǔ)。 ? 明膠是 空心 膠囊的主成分。m。 現(xiàn)代科技的運(yùn)用： ? 驗(yàn)證療效 、研究有效組分，建立質(zhì)量控制指標(biāo)。 含醇量 浸出成分 ＞ 90% 揮發(fā)油、有機(jī)酸、內(nèi)酯、樹脂 50～ 70% 生物堿類、甙類 ＜ 50% 蒽醌類 2022/10/23 116 二 浸出原理與浸出方法 一、浸出原理 （一）浸出過程 :系指溶劑進(jìn)入細(xì)胞組織溶解其有效成分后變成浸出液的全部過程，系以擴(kuò)散原理為基礎(chǔ)。 ４、 浸出壓力 ： 加壓可加速藥材的浸潤(rùn)過程，縮短時(shí)間。 2022/10/23 122 TQ系列多能提取罐 2022/10/23 123 （三） 滲漉法 ?將藥材粗粉填裝于滲漉器內(nèi)，在藥粉上添加溶劑，使其滲過藥粉，自下部流出浸出液的一種浸出方法。 ?服用劑量和時(shí)間不定或宜冷服者又稱“飲”。 制備： 冷浸法、熱浸法、滲漉法和回流法等。 浸膏劑每 1ml相當(dāng)于原藥材 2~5g。 制備：提取 濾過 濃縮 加入添加劑 混勻 制粒 干燥 注意： ? 揮發(fā)性成份溶于乙醇，再均勻噴入干燥顆粒中，混勻，密閉至規(guī)定時(shí)間。 ? “翻砂”處理：量大時(shí)分出糖，經(jīng)重炒后再和藥液混合；量少時(shí)可將容器加熱，溶解即可。 一般，流浸膏每 1ml相當(dāng)于原藥材 1g。 制備：提取 精制 濃縮 加添加劑 濾過 分裝 滅菌 常用添加劑： 矯味劑：如單糖漿、蜂蜜等 抑菌劑：如苯甲酸鈉、山梨酸等，單甘酯、丙酸鈣等 抗氧劑 著色劑 2022/10/23 129 三、酒劑 (medicinal liquor) 系指藥材用蒸餾 酒 浸取的澄清的液體制劑，亦稱藥酒，如國(guó)公灑。 強(qiáng)化浸出法 附加外力以加速浸出過程的方法。 ?特點(diǎn)是浸出溶劑多，方法簡(jiǎn)便。一般低于浸出溶劑沸點(diǎn)即可。為增加效果，可應(yīng)用浸出輔助劑。 2022/10/23 109 擴(kuò)充資料 2022/10/23 110 清熱解毒軟膠囊 北蟲草補(bǔ)腎滴丸 痛風(fēng)消 鴉膽子油乳注射液 生脈注射液 雙黃連口服液 2022/10/23 111 中藥傳統(tǒng)劑型：膏、丹、膠、 茶、錠、灸、丸、散、線、條、棒、酒、露、酊、湯、飲、煎等。m； 大單室脂質(zhì)體 (LUV）：粒徑在 ～ l 181。必要時(shí)可加入適量 致 孔劑。 ? 吸收具有良好的重現(xiàn)性 。 ? 2022版藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)取樣時(shí)間點(diǎn)的要求 ? 緩釋制劑至少選三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn) ， 但未作百分釋放度的具體要求 ? 第一點(diǎn)的選擇鑒于考察藥物是否有突釋現(xiàn)象，此外對(duì)某些藥物而言，也考察血藥濃度能否達(dá)到最低治療窗水平。 5 包衣片 制成包衣片的緩釋制劑有硝苯啶、氨茶堿、黃連素、銀杏葉、痢速靈等。腸溶制劑和結(jié)腸定位制劑同中國(guó)藥典 2022版，增加了脈沖制劑。 CYD 水溶液 加藥攪拌 包合物水溶液 包合物 洗滌干燥 終產(chǎn)品 冷凍干燥 2022/10/23 72 噴霧干燥 實(shí)例 :鹽酸異丙嗪 βCD的制備 按 1︰ 1摩爾比稱取藥物和 βCD適量， βCD用水加熱至 60度溶解成飽和溶液，加入藥物攪拌 30min，放冷過濾，置噴霧干燥器噴霧干燥。 ? 抗癌藥微囊經(jīng)人工化學(xué)栓塞提高了治療效果。 ? 固體分散體能夠?qū)⑺幬锔叨确稚?，形?分子、膠體、微晶或無定形狀態(tài) ，若載體材料為水溶性的 ，可大大改善藥物的 溶出與吸收，從而提高其生物利用度 ，成為一種制備高效、速效制劑的新技術(shù)。特點(diǎn)是生產(chǎn)效率高、勞動(dòng)強(qiáng)度低、污染低和成品顆粒整齊，缺點(diǎn)是電耗較高，控制參數(shù)因品種而異。 一臺(tái)泥合機(jī)與多個(gè)不同規(guī)格的料斗，就能滿意大批量多品種混合要求 ,以節(jié)省面積、節(jié)約投資和轉(zhuǎn)料工序。 例如，就固體制劑而言 濕法混合制粒機(jī)適用于濕法混合制粒工藝，而一步制粒工藝應(yīng)選用沸騰制粒機(jī)來實(shí)現(xiàn)。 (3)其他注射用溶劑 ①乙醇 ② 甘油 ③丙二醇 ④ 二甲基乙酰胺 (Dimethylacetamide, DMA) 2022/10/23 32 ? 為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加 pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、絡(luò)合劑、抗氧劑及抑菌劑等其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。 2022/10/23 29 制備前準(zhǔn)備工作 2．注射用溶劑 （ 1）注射用水 ① 制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。 2022/10/23 19 ? 另外酸性較強(qiáng)的藥物如對(duì)氨基水楊酸鈉、水楊酸鈉等能使淀粉膠化 而影響制劑的崩解性能，因此 酸性較強(qiáng)的藥物應(yīng)盡量避免使用淀粉 ；糊精在藥物檢測(cè)中影響藥物提取以至干擾其含量測(cè)定，故含量較低的藥物制劑應(yīng)慎重使用。 在藥劑學(xué)中使用輔料的 目的 ： ? 有利于制劑形態(tài)的形成； ? 使制備過程順利進(jìn)行； ? 提高藥物的穩(wěn)定性； ? 調(diào)節(jié)有效成分的作用或改善生理要求 。 氣體劑型：氣霧劑、噴霧劑 2. 按給藥途徑： 胃腸道給藥：藥物制劑經(jīng)口服給藥，經(jīng)胃腸道吸收發(fā)揮作用。 2022/10/23 10 劑型的重要型 劑型：指為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式 。 劑型（ dosage form）： 藥物供臨床使用之前制成 適合 于醫(yī)療或預(yù)防應(yīng)用的 形式 ，稱為藥物劑型，簡(jiǎn)稱劑型。 ? 劑型可直接影響藥效 普萘洛爾 靜脈療效不及口服 (代謝物 4羥基普萘洛爾 ) 異丙腎 靜脈 霧化 口服劑量比 (1:20:1000) ? 劑型、輔料直接影響藥物的質(zhì)量而影響藥效 潑尼松片 崩解 6分鐘 T5036分鐘（有效） 。 藥物劑型分類（二） 2022/10/23 13 劑型的發(fā)展 ? 第一代 為普通制劑（如注射劑，片劑，膠囊） ? 第二代 緩釋（長(zhǎng)效）制劑 40年代中期開始 ? 第三代 控釋制劑（包括各種控釋制劑，經(jīng)皮吸收制劑，其它給藥系統(tǒng)制劑 70年代 開始 ? 第四代 靶向制劑 根據(jù)自身疾病需要，定時(shí)給藥，脈沖式自調(diào)給藥。 ? 低取代羥丙纖維素 低取代羥丙纖維素主要應(yīng)用于片劑和膠囊劑的崩解劑和片劑的黏合劑。 2022/10/23 20 藥物劑型概論 2022/10/23 21 藥物制劑的制備工藝 (注射液 ) ? 注射液的概念、分類、特點(diǎn)、給藥途徑以及一般質(zhì)量要求等基本知識(shí)； ? 注射液制備過程 ? 制備前 處方組成 原料及注射用水質(zhì)量要求、附加劑、處方分析等 ? 制備中 配制 配制容器選擇及處理、過濾、滅菌及制備工藝流程等 ? 制備后 注射液的質(zhì)量檢查 ? 注射液處方進(jìn)行處方分析并設(shè)計(jì)制備流程 2022/10/23 22 2022/10/23 23 注射液的定義 注射液 (Injection) 俗稱針劑，系指藥物制成的供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。 , 氨含量不超過 %. 。 2022/10/23 33 維生素 C注射液 ? [處方 ] 維生素 C（主藥） ? 依地酸二鈉（絡(luò)合劑） ? 碳酸氫鈉（ pH調(diào)節(jié)劑） ? 亞硫酸氫鈉（抗氧劑） ? 注射用水加至 1000mL 2022/10/23 34 維生素 C注射液的處方分析 ? （ 1） 維生素 C分子中有烯二醇結(jié)構(gòu)，顯較強(qiáng)酸性，注射時(shí)刺激性大，產(chǎn)生疼痛，故需加入碳酸氫鈉（或碳酸鈉）做 pH調(diào)節(jié)劑，以避免疼痛，并增加本品的穩(wěn)定性。 2022/10/23 41 混合 ? 傳統(tǒng)的槽型混合機(jī)存在 2個(gè)邊角是死角問題，往往混合不均勻，混合時(shí)間長(zhǎng)。 2022/10/23 46 制粒 是顆粒劑、膠囊、片劑等制劑生產(chǎn)的重要工序，其 生產(chǎn)流程 為 原輔料混合－制軟材－制濕顆粒－干燥－整粒－總混。 干式制粒 干式制粒 是通過對(duì)粉末混合物加壓制成大片后再經(jīng)粉碎整粒制成所需粒度的顆粒，適用于濕熱敏性藥物。阻礙 SD廣泛商業(yè)化的因素 ,主要包括貯存期穩(wěn)定性、釋藥機(jī)制、擴(kuò)大生產(chǎn)問題。 這對(duì)微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進(jìn)作用 。 2022/10/23 80 第二節(jié) 新藥生產(chǎn) ? 第六十五條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心依據(jù)技術(shù)審評(píng)意見、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果，形成綜合意見，連同有關(guān)資料報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。 ? 溶蝕性 骨架片是將藥物顆粒均勻分散于生物可降解或非生物可降解固體骨架中，通過藥物擴(kuò)散或骨架溶蝕或二者共存來控制藥物釋放 ,該類緩釋制劑有硝酸異山梨醇酯、巰甲丙脯酸 偽麻黃堿等。 但也有例外 ，如： ? 硫酸慶大霉素 普通片日劑量為 240~640 mg，而緩