【正文】 有粘稠性、聚結(jié)性、膠凝性 ? 高分子溶液的制備：有限溶脹（高分子物質(zhì)和溶劑接觸時(shí)，由于高分子是卷曲的，溶劑分子緩慢進(jìn)入高分子固體顆粒，顆粒的體積慢慢地膨脹；）、無限溶脹（隨著溶劑分子不斷進(jìn)入高分子物質(zhì)的鏈段之間，高分子也解脫分子間的纏繞，逐漸擴(kuò)散進(jìn)入溶劑中，最終高分子在溶劑中分散平衡，完全溶解形成溶液。 無 菌制劑：采用某一無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑 。 120 過濾裝置 普通漏斗 (玻璃和布氏 ) 垂熔玻璃濾器 (垂熔玻璃漏斗 、 濾器和濾棒 ， 口服液體過濾 ) 3號和 G2號常壓過濾； 4號和 G3號減壓或加壓過濾； 6號以及 G G6號用于無菌過濾； 垂熔漏斗使用后要用水抽洗 ， 并以1%2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理 )。 能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿和強(qiáng)氧化劑破壞：如能被硫酸 、 氫氧化鈉 、 高錳酸鉀或過氧化氫等破壞 ， 超聲波及某些表面活性劑如去氧膽酸鈉也能使之破壞 。 無菌操作 (aseptic technique)： 在整個(gè)操作中利用或控制一定的條件 ， 使產(chǎn)品避免被微生物污染的一項(xiàng)操作方法和技術(shù) 。 但與藥物的濃度無關(guān)。 143 無菌操作前工作 無菌操作前無菌操作室或無菌操作所用的一切用具 、材料以及環(huán)境均須應(yīng)用滅菌法滅菌： 定期應(yīng)用環(huán)氧乙烷 、 甲醛 、 丙二醇或乳酸等對空氣進(jìn)行較徹底的滅菌 。 滅菌制劑與無菌制劑 滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論 空氣凈化技術(shù) ? 采取空氣凈化技術(shù)去除車間空氣中的粉塵、煙、霧、蒸汽、不良?xì)怏w、微生物等，保證制劑生產(chǎn)的潔凈環(huán)境。 油酸乙酯 (aethylis oleas)：能與脂肪油混溶 ， 貯藏會變色 ， 加抗氧劑 ， 如含 %沒食子丙酯 、 % BHT(二叔丁對甲酚 )及 25%BHA(二叔丁對甲氧酚 )的混合抗氧劑用量為 %(v/v)效果最佳 ， 可于 150℃ 、 1h滅菌 。 填充劑 ： 乳糖 (18%)；甘氨酸 (110%)；甘露醇 (110%)。 ?安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式 、 超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組 。 滅菌制劑與無菌制劑 注射劑 ? 滅菌與檢漏 ? 滅菌：配置到滅菌不超過 12小時(shí)121℃ x15min,116℃ x40min ? 安瓿撿漏 :色液檢查法、深色注射液的撿漏（滅菌時(shí)將安瓿倒置滅菌） ? 燈檢、印字、包裝 滅菌制劑與無菌制劑 注射劑 注射劑的質(zhì)量檢查 ? 可見異物檢查 ? 細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原的檢查：家兔法檢查熱源、鱟試劑法檢查內(nèi)毒素 ? 無菌檢查 ? pH測定 ? 其他檢查：裝量檢查、降壓物質(zhì)檢查等。 170 ?安瓿的檢查 ?物理檢查：外觀 、 尺寸 、 應(yīng)力 、 清潔度 、 物理穩(wěn)定性等 。 局麻劑 利多卡因 (%)、 鹽酸普魯卡因 (%) 、 苯甲醇 (12%)、 三氯叔丁醇 (%)。 制劑要求嚴(yán)格 ， 生產(chǎn)過程復(fù)雜 ， 費(fèi)用高 ， 需要有特殊的給藥器械 (注射器等 )， 嚴(yán)格無菌以及不同的注射技術(shù) 。 在藥劑中選擇滅菌方法 ， 與微生物學(xué)上的要求不盡相同 ， 要達(dá)到 滅菌 的目的 ， 且要保證藥 穩(wěn)定性 。 過濾除菌的濾器要求 141 (3)采用微孔薄膜作滅菌濾器 ， 一般選用孔徑 。 應(yīng)用 熱壓滅菌適用于耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑 、 玻璃容器 、 金屬容器 、 瓷器 、 橡皮塞 、濾膜過濾器等 。 ? 滲透壓的調(diào)節(jié)： 常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法 ， 冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法。 耐熱性： 60℃ ， 1h不受影響 ， 100℃ 也不分解 ，但在 250℃ ， 3045min； 200℃ ， 60min；或180℃ ， 34h可使熱原徹底破壞 。 滅菌制劑與無菌制劑 滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論 液體的過濾技術(shù) ? 過濾：是利用過濾介質(zhì)截留液體中混懸的固體顆粒而達(dá)到固液分離的操作 ? 影響過濾的因素 液體的流動遵循 Poiseuile公式： V=P?r4t/8?L V－過濾容量； P－操作壓力； r－流過層中毛細(xì)管半徑； t－過濾時(shí)間；?－液體粘度； L－毛細(xì)管長度； V/t－過濾速度 。 ? 轉(zhuǎn)相 由 O/W→W/O 或 W/O→O/W 。 ? 醑劑指揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液，可供內(nèi)服或外用。 流變學(xué)基礎(chǔ) 流變性測定法 黏度的表示方法及影響因素 ? 粘度表示的方法：絕對黏度、運(yùn)動黏度、相對黏度、增比黏度等 ? 影響?zhàn)ざ鹊囊蛩兀簻囟?、壓力、分散相、分散介質(zhì) 黏度計(jì) ? 毛細(xì)管黏度計(jì) ? 落球黏度計(jì) ? 旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì) 流變學(xué)基礎(chǔ) 流變學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用 ? 流變學(xué)理論在混懸劑、乳劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、硬膏劑、巴布劑等藥物制劑以及新型藥物傳遞系統(tǒng)中得到廣泛的應(yīng)用。 粉體學(xué)基礎(chǔ) 黏附性與黏著性 ? 黏附性 (adhesion)是指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子與器壁間的粘附。 ? 特殊方法： 藥物與賦形劑按 1:5配料，藥物與潤滑劑按 20:1配料。 金屬離子：加入螯合物 濕度（溫度和水分）：選用鋁塑包裝 包裝材料：鋁塑復(fù)合膜 藥物制劑的穩(wěn)定性 制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性 增加制劑中藥物穩(wěn)定性的其他方法 ? 改變藥物的結(jié)構(gòu)：制成難溶性鹽、制成復(fù)合物、前體藥物。 ? 反應(yīng)級數(shù)有零級 、 一級 、 偽一級及二級反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng) 。 微粒分散體系 微粒分散體系物理穩(wěn)定性相關(guān)理論 ? 絮凝與反絮凝： 微粒表面 電學(xué)特性 會影響微粒分散系物理穩(wěn)定性。 光學(xué)顯微鏡法 、 電子顯微鏡法 、 激光散射法 、 庫爾特計(jì)數(shù)法 、Stokes沉降法 、 吸附法 等。（自調(diào)式給藥系統(tǒng)） 緒 論 藥劑學(xué)的沿革和發(fā)展 國內(nèi)藥劑學(xué)的發(fā)展 古代成績輝煌： ? 商代（ BC1766）已使用湯劑 ? 東漢張仲景記載 10余種劑型 ? 唐代 《 新修本草 》 世界上最早的藥典 ? 明代李時(shí)珍 《 本草綱目 》 收載劑型 61種 近代日漸衰敗 現(xiàn)代奮起直追 藥物溶液的形成理論 ? 藥物溶劑的種類及性質(zhì) ? 藥物的溶解度與溶出速度 ? 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法 藥劑學(xué) （第 7版 110章） 藥物溶液的形成理論 藥物溶劑的種類及性質(zhì) ? 藥物溶液是藥物溶解而成，溶解是藥物重要性質(zhì)之一，也是形成溶液的必要條件。 ? 中華人民共和國藥典：①第一部中國藥典 1953年版。 ? 藥物是指用于診斷、治療、預(yù)防各種疾病的活性物質(zhì)，但不能直接用于患者，必須制成適宜的劑型之后才能使用。 ? 藥物劑型的分類： ①按給藥途徑分類（ 11種）。③非處方藥不需憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師的處方，消費(fèi)者可自行判斷購買和使用的藥品 ? 《 中華人民共和國藥典 》 主要包括凡例、品名目次、正文、附錄、索引。石蠟 HLB值為 0， HLB值越大親水性越強(qiáng)。 ? 當(dāng)一束光線在暗室通過膠粒分散系，在其側(cè)面可看到明顯的乳光，即 Tyndall現(xiàn)象。 藥物制劑的穩(wěn)定性 概 述 研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 ?藥物制劑的穩(wěn)定性研究對于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全有效具有重要的作用。失去電子為氧化，在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。 粉體學(xué)基礎(chǔ) 粉體的基本性質(zhì) 粒子徑與粒度分布 ? 粒子徑：幾何學(xué)粒子徑、沉降速度相當(dāng)徑、篩分徑。流體在外力作用下質(zhì)點(diǎn)間相對運(yùn)動為流動。 液體制劑 概 述 液體制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量要求 ? 液體制劑的特點(diǎn) ： 優(yōu)點(diǎn) 藥效發(fā)揮迅速、便于分劑量，服用方便、給藥途徑廣泛，內(nèi)服、外用 、減小局部刺激性。高分子助懸劑，阿拉伯膠、甲基纖維素等）、潤濕劑，聚山梨醇、蓖麻油等）、絮凝劑與反絮凝劑（枸櫞酸鹽、酒石酸鹽）。 ? 澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。 缺點(diǎn)：易堵塞 ， 有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想 。 離子交換； 10%的 301弱堿性陰離子交換樹脂和 8% 122弱酸性陽離子交換樹脂 ， 除去丙球注射液中熱原 。 由于 蒸氣比熱大 ， 穿透力強(qiáng) ， 容易使蛋白變性 ， 同時(shí)還有作用可靠 ， 操作簡便等優(yōu)點(diǎn) ， 濕熱滅菌法是應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法 ， 本法包括 熱壓滅菌法 ， 流通蒸氣滅菌法 、 煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌 等方法 。壓力與大氣壓相等， 即 100℃ 的蒸氣滅菌，時(shí)間 3060min。 條件時(shí)達(dá)到 100級空氣凈化的條件 。 潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級別 塵粒最大允許數(shù) /m3 微生物最大允許數(shù) ≥ ≥5μm 浮游菌/m3 沉降菌 /皿 100 3,500 0 5 1 10 000 350,000 2,000 100 3 100 000 3,500,000 20,000 500 10 300 000 10,500,000 60,000 — 15 滅菌制劑與無菌制劑 注射劑 注射劑（ injections)指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌或無菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。 甘油 (glycerin)：能與水 、 乙醇混溶 ， 但在揮發(fā)油和脂肪油中不溶 ， 由于粘度和剌激性較大 ， 不能單獨(dú)做注射溶劑用 ， 常用濃度 1％ 50％ 。 質(zhì)量要求：氯化物 、 硫酸鹽 、 硝酸鹽 、 亞硝酸鹽 、 二氧化碳 、 易氧化物 、 不揮發(fā)物 、 重金屬等項(xiàng)應(yīng)符合藥典規(guī)定 ， pH應(yīng)為 ， 氨含量不超過 %， 熱原檢查應(yīng)符合規(guī)定 ， 并規(guī)定應(yīng)于制備后 12h內(nèi)使用 。 配制濃鹽酸不宜用不銹鋼容器；需加熱的藥液不宜選用塑料容器 。 174 ?注意事項(xiàng)： ?配制環(huán)境要清潔 ， 一般并不要求無菌 ， 但所用器具和原料及附加劑盡可能無菌； ?配制劇毒藥品 ， 嚴(yán)格稱量和核對 ， 并謹(jǐn)防交叉污染； ?對不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注調(diào)配順序 ， 有時(shí)還要控制溫度的避光操作； ?對不易濾清的藥液可加入 %的活性碳處理 ， 小量注射液可用紙漿混碳處理 。 168 安瓿式樣采用有頸安瓿和粉末安瓿 ， 規(guī)格分 20ml。連續(xù)使用時(shí) ， 應(yīng)注意其慢性毒性 。 ? 注射劑的給藥途徑：皮內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、脊椎腔注射、動脈內(nèi)注射、其他（心內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、穴位注射） 150 注射劑的特點(diǎn) 劑量準(zhǔn)確 ， 作用快 。 安瓿要 150180℃ ， 23小時(shí)干熱滅菌；橡皮塞要以121℃ ， 1小時(shí)熱壓滅菌；有關(guān)器具 、 機(jī)器都要經(jīng)過滅菌 。 目前我國藥廠生產(chǎn)注射劑，特別是 12 ml注射劑及不耐高熱的品種，可考慮采用這種滅菌法。 熱壓滅菌法 ★ 系指利用高壓飽和水蒸氣加熱法殺滅微生物 的方法 。 反滲透法；通過三醋酸纖維膜除去熱原 。 在注射液生產(chǎn)中 ， 一般采用二級過濾或三級過濾 預(yù)濾 (砂濾棒 、 垂熔玻璃漏斗 、 板框式壓濾機(jī)或預(yù)濾膜 )→ 精濾 (濾膜 )。 ? 滲透壓：輸液要求等滲、等張性。乳劑屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。 液體制劑 概 述 液體制劑的分類 ? 系統(tǒng)分類：均相液體制劑（低分劑溶液劑、高分子溶液劑）、非均相液體制劑（溶膠劑、乳劑、混懸劑） ? 給藥途徑分類：內(nèi)服液體制劑（糖漿劑、乳劑、混懸劑、滴劑），外用液體制劑（洗劑、搽劑、滴耳劑、滴鼻劑、含漱劑、灌腸劑、灌洗劑） 液體制劑 液體制劑的溶劑和附加劑 液體制劑常用溶劑 ? 極性溶劑：水、甘油、二甲亞砜（萬能溶劑） ? 半極性溶劑：乙醇、丙二醇、聚乙二醇 ? 非極性溶劑：脂肪油、液狀石蠟、乙酸乙酯 液體制劑常用附加劑 ? 增溶劑：聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯（高分子化合物） ? 助溶劑：多為低分子化合物 ? 潛溶劑：能與水形成氫鍵的混合物 ? 防腐劑： 對羥基苯甲酸酯類（尼泊金類）、苯甲酸及其鹽、山梨醇及其鹽、苯扎溴銨 ? 矯味劑：甜味劑、芳香劑等 ? 著色劑：天然色素（蘇木、姜黃等植物色素，氧化鐵礦物色素），合成色素（檸檬黃、靛藍(lán)等） ? 其他附加劑：抗氧劑、金屬絡(luò)合劑等 液體制劑 低分子溶液劑 低分子溶液劑：小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，口服或外用。流體在外力作用下質(zhì)點(diǎn)間相對運(yùn)動而產(chǎn)生的阻力稱為黏性。 ? 平均粒子徑 ? 粒子徑的測算方法：顯微鏡法、庫爾德計(jì)數(shù)法、沉降法、比表面積法、篩分法 粉體學(xué)基礎(chǔ) 粉體的基本性質(zhì) 粒子形狀 ? 形狀指數(shù)：球形度、圓形度。 ? 長期試驗(yàn) (Longterm testing)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25℃ ?2℃ 下進(jìn)行 ， 其目