【文章內(nèi)容簡介】 ，感染性疾病的過程從此被完全改變了。 綜上所述，在 1906 年以前沒有如何臨床研究的規(guī)則，納粹所做的實驗警示了科學(xué)界需注意不符合倫理道德的研究，紐倫堡法典給我們提出了受試者知情同意和自愿參加的概念。赫爾辛基宣言提出了獲得獨立 的倫理委員會批準的概念， FDA 提出了臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的概念。最終 ICH提供了實施臨床研究中全球性的指導(dǎo)原則。 關(guān)于相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程的介紹到此結(jié)束，謝謝各位。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 3Overview of the ICH GCP Guideline中文 第三講 ICH GCP指導(dǎo)原則概述 Ms,Noemi Rosa 大家好！我是輝瑞公司的 Noemi Rosa，我講課的題目是國際協(xié)調(diào)會議藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范之概述，在講解中將其簡稱為 ICH GCP。鑒于本課程與臨床試驗規(guī)范有關(guān)，因此我 將向大家介紹 ICH GCP指導(dǎo)原則的歷史沿革及其內(nèi)容。 第一次 ICH會議是 1990年在比利時的布魯塞爾召開的。全世界產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界、不同衛(wèi)生決策部門的代表出席了會議。參加的三個地區(qū)包括美國、歐盟和日本。 ICH的主要目的或任務(wù)是對研發(fā)藥品的開發(fā)與注冊的最低標準進行討論和界定。 這次創(chuàng)舉取得了許多成果。其中之一即是提出了 ICH GCP指導(dǎo)原則。第一稿在 1990年的 ICH上提及，被稱為 Step 1。以后又提出了的四稿分別稱為 Step Step Step 4和 Step 5。 Step 4是最后一個草稿 的版本，在 1996年提交或建議三個地區(qū)分別予以通過。 Step 5是 ICH GCP指導(dǎo)原則的最新版本，為終稿并得到貫徹執(zhí)行。該版本的日期是 1997年 1月。 美國、歐洲和日本的代表對終稿 ICH GCP指導(dǎo)原則的貫徹方面曾提出了大量的問題。因此針對 1997年版 (或 Step 5) 發(fā)布了 “指導(dǎo)原則注意事項 ”(或稱 ”附錄 ”)，其發(fā)布時間是 1997年 9月 8日。 ICH GCP指導(dǎo)原則包括 8部分，分列如下： 第一部分為術(shù)語表。術(shù)語表是 ICH GCP指導(dǎo)原則的相當(dāng)重要的部分，因為在臨床試驗的實施過程中，歷史 上第一次為研究者、申辦者和倫理委員會制訂出了通用的共同語言。 第二部分的題目是 “藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的基本原則 ”，列出了 ICH GCP的 13條原則。 第三部分是對 ,機構(gòu)審查委員會 ” (美國、加拿大 ),或稱之為 “獨立的倫理委員會 ”( 美加以外的其他地區(qū) ) 的要求條件。這部分列出了該委員會的作用、職責(zé)和組成。 第四部分是研究者在實施臨床研究時的責(zé)任。 第五部分是申辦者的責(zé)任。 第六部分包括了臨床試驗方案及方案修訂的要求。 第七部分是在制訂研究者手冊時申辦者的責(zé) 任。研究者手冊的擁有者一般是申辦者。研究者手冊是一個非常重要的文件，提供給研究者，且在大多數(shù)情況下，須在臨床研究或臨床方案獲得通過前提供給倫理委員會。研究者手冊包括了試驗藥品現(xiàn)有的所有臨床前和臨床安全性資料。 第八部分稱為是 “基本文件 ”，是 ICH GCP的核心內(nèi)容，被分為兩部分。第一部分是在臨床試驗前、進行中、和完成后對研究者所要求的基本文件以及對申辦者要求的基本文件。 ICH GCP指導(dǎo)原則包括 13項基本原則。所有的原則均基于赫爾辛基宣言。 第一項原則是，實施臨床試驗需符合源于赫爾辛基宣言中 的倫理原則，同時與臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范和當(dāng)?shù)氐姆ㄒ?guī)相符合。 第二項原則是，在進行臨床試驗以前，需權(quán)衡可預(yù)見的危險和不便與給受試者和社會可能帶來的益處。只有在可預(yù)期的益處超過危險時才可開始和繼續(xù)臨床試驗。 第三項原則：受試者的權(quán)利、安全和健康將是最主要的考慮因素，它們應(yīng)置于社會的和科學(xué)的利益之上。 第四項原則：已有的試驗用藥品的臨床前與臨床資料須足以支持擬進行的臨床試驗。 第五項原則：臨床試驗須具備科學(xué)性并在試驗方案中有詳細明確的描述。對試驗方案的要求在 ICH GCP指導(dǎo)原則中也有陳述 。 第六項原則：臨床試驗的實施需遵照試驗方案進行，試驗方案須已獲得了機構(gòu)審查委員會或獨立倫理委員會的批準或支持意見。這意味著在獲得倫理委員會批準之前，臨床試驗不能啟動。 第七項原則：為受試對象提供醫(yī)療服務(wù)及為其作出醫(yī)療決策總是有資格的醫(yī)師或牙醫(yī)的責(zé)任。這意味著，無論誰是主要研究者，為受試對象提供醫(yī)療服務(wù)的必須是有資格的醫(yī)師。 第八項原則：每個參與臨床試驗的人員應(yīng)具備一定資格，如接受過相關(guān)的教育、培訓(xùn)和有以往工作的經(jīng)歷。通常，確定所有參與臨床試驗的人員確已通過教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗獲得了資格是申辦 者的責(zé)任，而這常需要在試驗前通過實地訪問、會見和面試研究人員來落實，也可通過查看研究人員的簡歷 (CV)來確定。 第九項原則：在參加臨床試驗前應(yīng)獲得每個受試者的出于自愿的知情同意。這一點非常重要，在臨床試驗開始前一定要獲得受試者的自愿給予的知情同意，否則不能篩選或入選。 第十項原則：所有的臨床試驗信息應(yīng)以某種方式記錄、處置和保存，以便可以準確的報告、解釋和核實。 第十一項原則：可以辨別受試者身份的記錄應(yīng)妥善保密。 第十二項原則：臨床試驗用藥品的制備、處置和保存應(yīng)與適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)相符合。 GMP較 GCP更早存在，且世界上很多國家為試驗用藥品的制備和處置制訂了相應(yīng)的 GMP標準。在臨床試驗中藥品的使用應(yīng)與被批準的試驗方案一致。在試驗方案中，有專門針對試驗用藥品的處置和保存提供詳細指導(dǎo)的章節(jié)。 第十三項原則：確保臨床試驗各方面質(zhì)量的系統(tǒng)和程序應(yīng)得到貫徹，而這通常是申辦者的責(zé)任。 綜上所述，我們已復(fù)習(xí)了 ICH GCP的指導(dǎo)原則，看到了它的發(fā)展歷程和內(nèi)容，也看到了ICH GCP指導(dǎo)原則的組成部分，還討論了術(shù)語表在全球臨床試驗中起到的通用語言的角色。我們復(fù)習(xí)了 ICH GCP目 前的版本，并指出它是指導(dǎo)原則的最終版本。雖然經(jīng)歷了多次修訂， 最近的版本是 1997 年 1 月 17 日修訂的，包括了一個 “指導(dǎo)原則注意事項 ”的附錄 (1997 年 9月 8日補充 )。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 4The Institutional Review Board and The Ethics Committee(Part 1)中文 第四講 機構(gòu)審查委員會 /倫理委員會 Dr,Alan Moses 我是 Alan Moses 博士，是 Joslin 糖尿病中心的首席醫(yī)生和資深副院長，輝瑞 GCP 培訓(xùn)項目的參與者。本章講述的 是機構(gòu)審查委員會 ( IRB)，或獨立的倫理委員會 (IEC)。這是一個重要題目，因為它是我們作為臨床研究者工作中的核心問題。 臨床研究的倫理基礎(chǔ)主要來自于糾正歷史上某些研究者所犯的罪行，對此有所認識很重要。從納粹戰(zhàn)爭時期所犯的罪行，紐倫堡審判，到赫爾辛基宣言最終在世界范圍內(nèi)建立了臨床研究的標準和倫理規(guī)范。這些標準仍在繼續(xù)發(fā)展。我們面臨的重大挑戰(zhàn)之一是參與這個過程，發(fā)現(xiàn)問題并盡力解決，在人體試驗研究中保護作為受試者的病人。 赫爾辛基宣言的成果之一是認識到涉及人體的研究必須遵守已被接受的科學(xué)標準，必須以可靠的實驗室和動物研究為基礎(chǔ)。這意味著并不是每一個研究設(shè)想都適合進行人體試驗，我們需要深入分析其科學(xué)基礎(chǔ)，要在開始設(shè)計可能給人類帶來潛在風(fēng)險的臨床試驗前就確定這個設(shè)想是有科學(xué)依據(jù)的。 赫爾辛基宣言建立的安全措施之一是人體研究的方案需要由適當(dāng)和獨立的委員會，即機構(gòu)審查委員會 ( IRB)或獨立的倫理委員會進行評價，以審議、評價和指導(dǎo)。人體研究只能由有資格的研究人員進行。對受試者的責(zé)任總是落在具有醫(yī)學(xué)資格的研究人員身上。 這意味著，試驗的主要研究者對入選受試者、實施臨床試驗、數(shù)據(jù)分析以及最后將資料轉(zhuǎn) 交給申辦者或在醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表負有最終的責(zé)任。受試者的權(quán)利必須受到尊重。這是所有人體試驗的核心。我們必須認識到如果危害不可預(yù)知，應(yīng)避免該試驗。如果危害大于獲益，應(yīng)中止試驗。如果在臨床試驗中發(fā)生意外的副作用，必須進行確認、討論，試驗可能被中止以避免更多人出現(xiàn)副作用。 研究者應(yīng)保證任何發(fā)表之結(jié)果的正確性。不應(yīng)發(fā)表不符合倫理規(guī)范的研究結(jié)果。目前，幾乎所有醫(yī)學(xué)雜志都要求發(fā)稿前提供該研究方案已獲倫理委員會或 IRB 批準的保證。這是又一個保證受試者在人體試驗中受到恰當(dāng)對待的安全措施。 在人體試驗中，研究的目的要與受試 者潛在的危險相對應(yīng)分析。這就引出了風(fēng)險 /效益比的概念，當(dāng)然通常應(yīng)該是獲益大于風(fēng)險。每一項試驗均應(yīng)仔細比較給受試者帶來的預(yù)期風(fēng)險和獲益。我們認識到有些風(fēng)險是無法預(yù)知的，當(dāng)它們發(fā)生時，必須進行分析，如有不可接受的風(fēng)險則須改變試驗方案或中止試驗。重要的是，對受試者的關(guān)心必須勝過科學(xué)和社會的利益。一會兒我們將回頭再次討論這一概念。 赫爾辛基宣言確定的一般性原則包括將倫理委員會定義為進行人體研究的法律和倫理方面的必需條件。實際上，倫理委員會的目的在于保護受試者、研究人員、申辦者以及申辦機構(gòu)的權(quán)利。 當(dāng)倫理 委員會正常運行時，所有方面的權(quán)利都會得到保護，我們會對該臨床試驗更放心。試驗方案在得到倫理委員會批準后，可以保證所申請的研究把受試者的潛在危險減少到了最低限度。還是風(fēng)險 /效益比的概念：如果風(fēng)險低，獲益會更大。 受試者的風(fēng)險必須與預(yù)期獲益有合理的關(guān)系，我們再次強調(diào)風(fēng)險 /效益比，也與研究的重要性和可能得到的科學(xué)知識有合理的關(guān)系。的確，試驗是否合理取決于試驗的發(fā)現(xiàn)對人群的價值而不是對試驗中特定的個體的價值。這里有一個明顯的矛盾，一方面，我們讓個體受試對象參加試驗，盡力保護他們的安全，保障他們的權(quán)利，另一方面，我們 進行臨床試驗并非是為了所入選的個體受試者的 利益，而是為了人群和社會整體的利益。 倫理委員會必須保證挑選受試者是公平的。這意味著婦女和少數(shù)民族應(yīng)被包括在試驗中，以使所有人共同分享益處和承擔(dān)試驗的負擔(dān)。研究中包括不同類型的對象還有另一個重要意義，即研究結(jié)果將可以被推廣至整個人群，我們將在生物統(tǒng)計學(xué)和人體研究的講座中再次討論這些問題。 倫理委員會要求獲得有效的書面知情同意并有記錄。知情同意不僅只是一張紙上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點。知情同意是一個教育受試者和鼓勵其參與的過程，不只是為了入 選受試者，它亦保證試驗的進行有始有終。知情同意是我們進行所有人體研究的基礎(chǔ)。 一般性原則還包括要有充分的條款保護受試者的隱私，維護資料的保密性。這些保密的資料需要提交給申辦者或管理機構(gòu)審核，可能是在試驗中或在資料已提交給管理機構(gòu)過后。 受試者應(yīng)理解申辦者和管理機構(gòu)有權(quán)翻閱他們的詳細資料，但他們還應(yīng)了解這些資料不會提供給公眾。重要的是，倫理委員會和試驗方案中必須保證有恰當(dāng)?shù)陌踩胧┍Ｗo可能的弱勢人群，例如妊娠婦女、未出生的胎兒、兒童、有精神障礙者、因急病而不能常規(guī)完成知情同意者、昏迷者、阿爾茨海默病或其 他形式的癡呆患者、以及另一組人群，包括犯人和軍人。極為重要的是，應(yīng)通過適當(dāng)?shù)奈募λ锌赡? 成為臨床試驗對象的人群進行保護，并審核入選他們進入臨床試驗的道德標準。 倫理委員會也說明了研究者的義務(wù)。對所有的臨床研究者來說 ,認識到臨床試驗實際上是研究者和受試者之間的伙伴關(guān)系非常重要。雙方的權(quán)利均應(yīng)明確并得到尊重。如前所述，試驗設(shè)計中應(yīng)盡可能使參加者的風(fēng)險和壓力最小。必須制定規(guī)定，確保對受試者的全程關(guān)心，不僅在特定試驗過程中 ,而且在試驗中發(fā)生任何不幸事件時，并延續(xù)到試驗結(jié)束或受試者退出試驗后。在受試者的風(fēng)險 逐漸明顯或可能與試驗獲益不相容時，研究者有責(zé)任中止試驗。許多大型臨床試驗設(shè)有安全數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會，他們會不間斷地查看數(shù)據(jù)，以發(fā)現(xiàn)試驗進行中的副作用或嚴重事件。實際上他們有權(quán)利中止一項正在進行的試驗。研究者有責(zé)任發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并向倫理委員會和申辦者報告，在某些情況下直接向管理機構(gòu)報告。 這是關(guān)于倫理委員會第一部分的結(jié)尾，我們將繼續(xù)詳細討論倫理委員會的構(gòu)成及其責(zé)任。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 4The Institutional Review Board and The Ethics Committee(Part 2)中文 機構(gòu)審查委員會 /倫理委員會（ 2） 在倫理委員會的第一部分中，我們討論了人體研究的倫理基礎(chǔ)，研究者對受試者所負的責(zé)任以及風(fēng)險 /獲益比的概念。在這一部分中我們將更詳細的討論倫理委員會的結(jié)構(gòu)和成員組成，以及它對研究者和研究機構(gòu)所負的責(zé)任。一般認為一個倫理委員會至少由 5人組成。這是由最近的 ICH (國際協(xié)調(diào)委員會 ) GCP指導(dǎo)原則所規(guī)定的。增加成員常常是合適的，這取決于特定機構(gòu)進行的特定類型的研究。倫理委員會應(yīng)由背景不同的人員組成，這一點很重要。 倫理委員會里應(yīng)有科學(xué)專家以便恰當(dāng)?shù)卦u價臨床試驗中常 見的研究活動涉及的范圍，應(yīng)由當(dāng)?shù)夭煌詣e，不同種族和不同文化背景的成員組成。這自然會有助于入選代表不同性別和不同少數(shù)民族及種族背景的受試者。并不是每個國家都需要具備這種多樣性，了解這一點很重要。但如果是在美國新藥臨床試驗申請（或 IND）下進行一項用于藥品注冊的試驗研究，則多樣性就成為 FDA 接受該試驗的一種要求。倫理委員會中應(yīng)至少有一名成員是科學(xué)領(lǐng)域的專家。你們可能記得前面的討論中提到，研究要有科學(xué)的基礎(chǔ)才是合乎倫理的。 倫理委員會中懂得科學(xué)的成員是真正可以決定科學(xué)上風(fēng)險 /獲益比的人。委員會中至少有