【文章內(nèi)容簡介】 不揮發(fā)（霧滴）、 易吸附和不耐強酸、強堿、強氧化劑和超聲波（除去方法） （處方、工藝環(huán)境、使用中） 1）溶劑、原輔料 2）容器、管道、器具、設備和環(huán)境 3）輸液器附件等 ? 器具：強酸、堿和氧化劑、高溫 ? 藥液：吸附（注射用活性炭）、濾過（石棉板和 10nm微孔濾膜） ? 制水：離子交換、凝膠濾過、反滲透法 （四）溶解度和溶解速度 概念、影響因素和增加溶解度方法 1）溶解度概念 ： 一定溫度（氣體在一定壓力）、一定量溶劑、最大溶解量（飽和溶液）； 中國藥典分成 7類： 極易溶、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶、幾乎不溶或不溶。 2）影響因素 ? 藥物和溶劑特性（相似相溶）、溫度（吸熱、放熱） ? 晶型（無定型 亞穩(wěn)態(tài) 穩(wěn)態(tài)）、粒子大?。ㄎ⒎刍瘯r） ? 第三種物質（增溶劑、助溶劑等） 3）增加溶解度的方法 ? 制成可溶性鹽和親水性修飾（藥化方法） ? 調(diào)節(jié) pH和混合溶劑（潛溶性） ? 加助溶劑（絡合物、復合物）和增溶劑（表面活性劑） 影響增溶的因素： 藥物和增溶劑 （表面活性劑） 性質、用量、加入次序 概念 ： 助溶 、 潛溶、增溶 溶解速度： 單位時間的溶解量；單位時間內(nèi)溶液濃度的增加量 影響因素：溫度、粒度、攪拌速度 （五）濾過 濾過的概念 固液混合物強制通過多孔性介質 → 固 液分離 濾過的原理、方法、影響因素和濾過器 1） 原理 ： 介質濾過：表面和深層截留（固含量 ％）， 如濾膜； 濾餅濾過：逐漸增厚的濾餅層的攔截顆粒作用（固含量 1％）如砂濾棒、垂熔玻璃濾器。 2） 方法 ： 常壓、減壓和加壓（包括高位靜壓） 3） 影響因素 ： Poiseuile公式（表述液體的流動） ? 壓力、濾液粘度、濾材孔徑及長度 ? 助濾劑（防止空隙堵塞，提高濾過效率）：紙漿、硅澡土、滑石粉和活性炭（鋪層或混入） 4） 濾過器：砂濾棒（鈦棒）、垂熔玻璃濾器、微孔濾膜 A、砂濾棒（粗、中、細號）：粗濾用，濾速快，價廉 ? 易脫砂、吸附、 pH改變、難清洗 B、垂熔玻璃濾器：精濾或膜濾前的預濾 ? 特點與砂濾棒相對應 ? 3號：常壓濾過； 4號：加壓或減壓； 6號：無菌濾過 C、微孔濾膜：精濾或終端濾過（超濾膜） ? 孔小、均勻、截留強、穩(wěn)定；輕薄、濾速快；一次性使用，無交叉污染 ? 可分：耐水、耐有機溶劑膜（聚四氟乙烯：耐酸堿和有機溶劑） ? 濾前在注射用水中浸泡 12h（ 70℃ ） ? 應用 ：提高澄明度，除菌（ ），提高安全性（臨床用） （六）注射劑的制備 （甩水、加壓噴射） 1）材質：硬質中性玻璃、鋇和鋯玻璃（耐酸堿） （棕色、琥珀色）含氧化鐵（注意相互作用） ? 要求： 無色透明（棕色除外）；低膨脹、耐熱；物理強度和化 學穩(wěn)定；熔點低，不得有氣泡、麻點、砂粒。 ? 滅菌： 120~140℃ 干燥； 180℃ 干熱滅菌 （冷卻在潔凈區(qū)，存放時間 24h） 、濾過、灌封、滅菌和檢漏 1）原輔料應為 注射級（ 小樣試制） 2）投料量：含量折算；結晶水；酌情增加投料 3）配制方法： 稀配法（質量好）、 濃配（加活性炭：脫色、除熱原、助濾、提高澄明度；注意堿性液中 “膠溶”） 4）濾過：高位靜壓和加壓， 減壓（易污染 ） 5）灌封：拉封 熔封（通 N2CO2， pH問題 ） 6）滅菌和檢漏（用色水） ? 1~5ml： 100℃ ， 30min； 10~20ml， 100℃ ， 45min； ? F08進行驗證 ? 從配制 →滅菌生產(chǎn)時間應 ≤12h（一般） ? 一般宜采用 115℃ 以上 30min滅菌（耐熱藥物） ： ? 澄明度、無菌、熱原（鱟試劑： ；家兔： ）、降壓物質檢查 ? 一般項目（裝量、 pH、鑒別、含量和有關物質、刺激性、毒性等） （七）空氣凈化技術 ：創(chuàng)造潔凈空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施 ? 工業(yè)凈化（塵埃）生物凈化（塵埃 +細菌） 潔凈室：正壓； 18~26℃ ； 40~60%RH ? 測定方法：光散射、濾膜顯微鏡、比色法等 （粉塵與空氣分離） 1）分類：表面和深層濾過（ ） 2） 原 理：慣性、擴散、攔截、靜電、重力和分子間力等 3）影響因素：粒徑、風速、纖維直徑和密實性，附塵 （再飛散，定期清洗） ：初效（ 5um）；中效（ 1um）；高效（ 1um） ? 潔凈區(qū)域總體要求（ 4區(qū)域） 生產(chǎn)區(qū)：無要求；控制區(qū)： 10萬級； 潔凈區(qū)： 1萬級（一般無菌）；無菌區(qū)： 100級 ? 潔凈室的布置與內(nèi)部結構 ? 人、物流及其凈化 ? 氣流形式 層流（平行流，用于 100級；分水平和垂直流） 亂流（即紊流） ? 送風與回風 （八）注射劑的滅菌及無菌技術 滅菌的概念和物理滅菌法 概念：用熱力或其他適宜方法將物質中的微生物殺 滅或除去的方法。 防腐（抑制繁殖）和消毒（殺滅病原微生物） 分類： 物理滅菌法 （包括：干熱、濕熱、射線和濾過滅菌） 1） 干熱 ：火焰（耐火器具）； 干熱空氣（耐熱器具、油脂類和耐高溫物質，一般溫度 160℃ ）橡膠、塑料等不適用。 2） 濕熱 （穿透力強、效率高） ? 煮沸： 30~60min（效果差，加抑菌劑提高） ? 流通蒸汽： 100℃ ， 30~60min（ 芽孢 不能保證）；不耐高熱制劑的滅菌 ? 熱壓：飽和水蒸氣（ 100℃ ，耐熱物質）；滅菌可靠，廣泛使用。 （ 115℃ ， 30分； 121℃ ， 20分； 126℃ ， 15分） 熱壓滅菌柜注意 ：排盡空氣、飽和蒸汽、滅菌溫度和時間（按藥液溫度）、標準操作 濕熱滅菌影響因素 ： 細菌種類與數(shù)量； 藥物性質與滅菌時間； 蒸汽和介質性質（酸性 堿性 中性） ? 低溫間隙： 60~80℃ ， 1h，放置 24h，重復 3~5次（熱敏） 3）射線 （應注意安全性和穩(wěn)定性） ? γ射線： 60Co和 137Cs（維生素、抗生素、生物制品、中藥制劑等）常溫、穿透性強、熱敏藥；費高，藥物降解。 ? 紫外線： 254nm作用最強，表面滅菌 ? 微波： 300兆赫 ~300千兆赫（適用水性液的滅菌） 4）濾過滅菌 （ ~， G6或 6號垂熔濾器） ? 應進行無菌檢查，濾器使用 8h D值與 Z值、 F與 Fo值等參數(shù) ? D值：一定溫度下，殺滅 90%的微生物所需的時間。 D↑微生物耐熱強 ? Z值：使 D值減少到原來的 1/10。所需提高的溫度數(shù)（通常取 10℃ ） ? F值（干熱滅菌）：在一系列溫度下給定 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與參 比溫度 T0下給定 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同 所相當 的滅菌時間（ min） ? F0值（濕熱滅菌）：歸結到（ 121℃ ， Z=10℃ ） 標準條件； 即相當于 121℃ 熱壓滅菌殺滅容器中所有微生物所需時間； 亦稱標準滅菌時間（以 嗜熱脂肪芽孢桿菌 為指示 菌）； ? F0值可作為滅菌過程的比較參數(shù)，單位是時間，但不是“時間”的量值 化學滅菌（器具、環(huán)境等） ? 化學藥品直徑觸殺（繁殖體有效、芽孢無效） ? 蒸汽：適用室內(nèi) 環(huán)氧乙烷、甲醛、過氧乙酸、 PG和甘油 ? 藥劑：設備、器具 苯扎嗅（氯）銨、酚類、 75%乙醇等 無菌操作法（在無菌條件下的操作） 進無菌室物料、容器、器具應預先滅菌 ? 安瓿（ 150~180℃ ， 2~3h熱壓滅菌） ? 橡皮塞（ 121℃ ， 1h熱壓滅菌） 二 輸液 : 概念和質量要求 ：大劑量注射液、靜脈給藥 ：電解質、營養(yǎng)、膠體和含藥輸液 ： 同注射劑。 無菌、無熱源、等滲、 Ph49；微粒檢查、不得加抑菌劑、澄明度合格； （配制 →滅菌 4h，膠塞清洗） ? 鹽酸在葡萄糖輸液中的作用（中和電荷，水解糊精，沉淀蛋白） ? 營養(yǎng)輸液：碳水化合物、脂肪乳、復方氨基酸 ? 靜脈脂肪乳：粒徑 80%1um，均勻，不得 5um； 20℃ 條件下 6個月（有效期） ? 血漿代用品：右旋糖苷、羥乙基淀粉、 PVP 營養(yǎng)輸液和血漿代用液的概念、種類、質量要求 概念 種類 質量要求 營養(yǎng)輸液 將病人的一切所需營養(yǎng) 完全由非胃腸途徑輸入 體內(nèi)。 胃腸外全營養(yǎng)療法。 糖、脂肪、蛋白質 復方氨基酸注射液 澄明度、穩(wěn)定性等； 其余基本同注射劑 脂肪乳劑 粒徑 1181。m；耐高壓滅菌；無副作用、無抗原、無降壓與溶血 碳水化合物 血漿代用液 在機體內(nèi)具有代替血漿的作用，但不能代替全血 右旋糖酐 （中分子量） 不得妨礙血型試驗，不妨礙紅細胞的攜氧功能。應長循環(huán)、易吸收，不得在臟器內(nèi) 蓄積。 羥乙基淀粉 三 :注射用無菌粉末 （適合熱敏、易水解藥） 無菌分裝產(chǎn)品：無菌粉末（經(jīng)無菌處理得） →分裝產(chǎn)品 （生產(chǎn)前測定物料的熱穩(wěn)定性、臨界相對濕度、粉末晶型） 凍干制品：無菌水溶液 →冷凍干燥 →凍干制品 （優(yōu)點：穩(wěn)定、質地疏松、易溶、含水量低 (1~3%)、微粒少） 冷凍干燥的基本原理 將藥液凍結至冰點以下的固體，在高真空條件下加熱，使水蒸汽直接從固體中升華而干燥。 ? 制備工藝： 預凍（速凍或慢凍，低于共熔點 10~20℃ ） →升華干燥（減壓） →再干燥 四 :新產(chǎn)品試制的主要工作 主要工作： 處方與工藝設計前的基礎工作 注射劑的類型與注射的途徑及劑量的確定 初步穩(wěn)定性考察、安全性的考察（毒性、溶血性、局部刺激性）和滲透壓的調(diào)節(jié) 滲透壓調(diào)節(jié)及其計算方法 冰點下降法： ℃ （等滲）；公式 w=()/b ? 氯化鈉等滲當量：與 1g藥物呈等滲效應的氯化鈉的量 ? 等滲溶液：滲透壓與血漿相等的溶液（物理化學概念） ? 等張溶液：與紅細胞膜張力相等的溶液（生物學概念） 五 :滴眼劑 1. 概念和質量要求 1） 概念 ： 直接用于眼部、外用、無菌液體制劑 2） 質量要求 ： 基本同注射劑， pH 、滲透壓、無菌、澄明度 。 ? 但： pH（ 5~9， 6~8為佳）；眼外傷制劑應：絕對無菌，單劑量包裝，不加抑菌劑；玻璃屑、粘度（延長時間，提高療效，減少刺激） 2. 吸收途徑和影響因素 1）吸收途徑： ? 角膜 →前房 →虹膜 ? 結合膜 →鞏膜 →眼球后部 2）影響因素（損失、消除、藥物性質、粘度、表面張力、刺激性） ? 兩相溶解 脂溶性 水溶性（角膜） ? 水溶性藥物易通過鞏膜 3. 附加劑和制備過程 ? 附加劑 ： pH調(diào)節(jié)（常用磷酸鹽、硼酸鹽，抑菌作用）；滲透壓（ NaCl)；抑菌劑 (有機汞等 )；粘度（ MC、 PVA、 PVP）、穩(wěn)定劑、增溶劑、助溶劑等 ? 制備過程 滅菌后無菌灌封 第四章 固體制劑 1 一、粉體學簡介 粉體學概念、性質和粉體的應用 粉體學概念 研究固體粒子集合體的表面性質、力學性質、電學性質等內(nèi)容的應用科學。 粉體的性質： 1）粒徑和測定方法 ? 熟悉篩、目、粒徑的對應數(shù)值； ? 2）比表面積 3）空隙率 4）密度 ? 真密度 粒密度 松密度（堆密度、表觀密度） 5）流動性 （注意：休止角 ≤40o 、流出速度） ?